砥礪前行，從三大權威指南看T-DXd在HER2陽性晚期胃癌中強勢發展( 二 ) _健康小知識

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圖2.DESTINY-Gastric01研究設計[8]
值得一提的是， RC48的單臂、Ⅱ期C008研究中， 127例三線及以上的HER2過表達（IHC3+、IHC2+/ISH+及IHC2+/ISH-）胃癌患者在接受RC48治療后， ORR為24.8% ， DCR為42.4% ，中位PFS為4.1個月，中位OS為7.9個月[13] 。表明抗HER2治療在IHC2+（不論FISH狀態）人群同樣獲益，或將重新定義胃癌抗HER2治療的獲益人群。 2022年CSCO指南三線治療中將抗HER2獲益人群定義為為IHC3+或IHC2+不考慮FISH狀態，是具有劃時代的意義，而NCCN指南及ESMO指南抗HER2治療仍然限制在傳統的HER2陽性人群。
得益于旁觀者效應， T-DXd也在HER2低表達晚期胃癌患者中展現出一定的潛力。 DESTINY-Gastric01研究的探索性隊列顯示， IHC2+/ISH-的患者ORR為36.8% ，中位確證DoR達7.6個月；IHC1+的患者ORR為19% ，中位確證DoR為12.5個月；表明T-DXd用于HER2低表達患者也能實現持續獲益[14] 。基于上述的研究結果，晚期胃癌抗HER2治療獲益人群可能會被重新定義， HER2-ADC的治療人群也將進一步擴大。
希望燃起， T-DXd潛力巨大，有望奠定HER2陽性胃癌二線標準地位
目前HER2陽性晚期胃癌的二線標準治療以抗血管生成藥物聯合化療或單藥化療為主。既往晚期胃癌患者的抗HER2二線治療探索幾乎全部折戟，曲妥珠單抗經治失敗的HER2陽性晚期胃癌患者使用曲妥珠單抗跨線治療的價值未被確認[15]；其他以HER2為靶點的治療方案包括拉帕替尼聯合紫杉醇（TyTAN）、T-DM1（GATSBY）、曲妥珠單抗聯合紫杉醇（T-ACTStudy）以及Margetuximab聯合帕博利珠單抗（CP-MGAH22-05）等均未能獲得陽性結果[16-19] 。不管是曲妥珠單抗跨線、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、第二代ADC（T-DM1）藥物還是單克隆抗體，在HER2陽性晚期胃癌患者的二線治療中均未能改善患者的生存結局。總體而言，一線抗HER2治療后進展的患者缺乏有效的二線治療方案，中位OS僅為5.2-9.5個月[3] 。二線抗HER2治療存在巨大的未滿足需求。
最新的國內外指南對HER2陽性晚期胃癌二線治療藥物的推薦略有不同。 CSCO指南不推薦跨線使用曲妥珠單抗治療，對于HER2陽性胃癌二線患者，仍以抗血管治療聯合化療或單藥化療為主，與HER2陰性患者治療推薦保持一致。而NCCN指南中二線或后續治療方案的選擇取決于既往治療和體能狀態， T-DXd是既往接受過曲妥珠單抗的HER2陽性晚期胃癌患者的二線及以后治療選擇。 ESMO指南對于HER2陽性晚期胃癌一線治療進展后不推薦跨線使用曲妥珠單抗治療，但可考慮使用T-DXd ，盡管暫未在歐洲藥品管理局（EMA）獲批適應癥。可以看出，三大指南中， NCCN指南對ADC藥物T-DXd的態度最為積極，直接將其列在了二線治療首選推薦選項中（但證據強度低于紫杉醇聯合雷莫西尤單抗）， CSCO指南則相對比較穩重。

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圖3.CSCO（左上）、NCCN（左下）及ESMO（右）指南二線治療推薦[3-5]
NCCN及ESMO指南對T-DXd的推薦是基于上述DESTINY-Gastric01研究中令人驚喜的臨床數據[8,9] 。而隨后開展的DESTINY-Gastric02研究則評估T-DXd二線治療在西方人群的療效和安全性，納入經曲妥珠單抗治療后疾病進展的HER2陽性晚期胃癌患者，截至2021年4月，中位隨訪時間5.7個月， ORR為38% ， DCR達81% ，中位DoR長達8.1個月，中位PFS為5.5個月，證實T-DXd二線治療為HER2陽性晚期胃癌西方人群提供有臨床意義且持久的抗腫瘤效應，豐富T-DXd作為二線HER2靶向治療方案的循證醫學證據[20] 。