砥礪前行，從三大權威指南看T-DXd在HER2陽性晚期胃癌中強勢發展 _健康小知識

作為全球首個胃癌領域ADC藥物， 2022NCCN及ESMO指南推薦T-DXd用于HER2陽性晚期胃癌二線治療， CSCO指南則將其寫入三線治療注釋部分。
胃癌是全球第五大最常見的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因[1] 。多數患者在確診時已處于晚期，化療雖是最常用的治療手段，但獲益有限，并且一線和二線治療失敗的患者往往難以再從中獲益。 ToGA研究是個“分水嶺” ，該研究發現抗HER2治療聯合化療能延長晚期胃癌的總生存期（OS），開啟了胃癌領域靶向治療的先河，并首次建立HER2陽性胃癌的概念[2] 。隨著胃癌分子生物學機制研究的不斷深入，以HER2為靶點的精準靶向治療逐漸成為HER2陽性胃癌個體化治療的新選擇，以T-DXd為代表的抗體藥物偶聯物（ADC）的出現，顯著改善HER2陽性晚期胃癌二線及以后的治療獲益；2021年公布的KEYNOTE-811研究再次為HER2陽性患者帶來顯著療效改善；同時探索更廣泛獲益人群的臨床研究也在如火如荼開展中。 2022年1月，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）胃癌指南更新至第二版，新版中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）胃癌指南也陸續發布[3-5] ，本文聚焦HER2陽性胃癌患者，從三大指南分別闡述HER2陽性晚期胃癌的治療推薦。
柳暗花明， ADC開啟HER2陽性晚期胃癌三線治療新時代，抗HER2治療獲益人群擴大
HER2陽性晚期胃癌患者的三線治療選擇有限。 2022年CSCO胃癌指南中，無論HER2狀態，三線治療Ⅰ級推薦都是阿帕替尼或納武利尤單抗單藥，在HER2陽性患者中增加了維迪西妥單抗選項作為Ⅱ級推薦，而單藥化療為Ⅲ級推薦[3] 。 2022年NCCN胃癌指南中并未單獨討論三線治療推薦，包含在二線及后續治療推薦中[4] 。 2022年ESMO胃癌指南中三線治療以單藥化療為主[5] 。三個指南中， CSCO指南首先在三線引入了ADC藥物進行抗HER2治療。
總體而言，盡管CSCO指南首先推薦阿帕替尼或納武利尤單抗用于HER2陽性晚期胃癌的三線治療，但二者臨床獲益有限，阿帕替尼的中位OS為6.5個月，客觀緩解率（ORR）僅為2.8%[6]；納武利尤單抗的中位OS為5.3個月， ORR僅為11.2%[7] 。而ADC藥物（T-DXd及RC48）的DESTINY-Gastric01研究及C008研究在HER2陽性晚期胃癌的后線治療中帶來明顯療效提升，但由于兩個藥物目前在我國尚未有三期研究結果，證據級別并不高。因此CSCO指南中HER2陽性晚期胃癌的三線治療仍以單藥治療為主。

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圖1.CSCO（左）及ESMO（右）指南三線治療推薦[3,5]
DESTINY-Gastric01是一項多中心、隨機對照、Ⅱ期研究，納入來自日本和韓國的、經過至少兩種治療方案進展的HER2陽性晚期胃癌患者，隨機分配至T-DXd6.4mg/kg組和醫生選擇化療組（伊立替康或紫杉醇）。最終OS分析結果顯示， T-DXd組中位OS長達12.5個月，相比化療組（8.9個月）明顯延長；ORR為51.3% ，是化療組（14.3%）的3倍多；疾病控制率（DCR）分別為85.7%和62.5% ，中位無進展生存期（PFS）分別為5.6個月和3.5個月，中位緩解持續時間（DoR）分別為12.5月和3.9個月[8,9] 。
基于該研究中的突破性獲益， 2020年5月美國FDA授予T-DXd突破性療法認定；2020年9月，日本厚生勞動省（MHLW）批準T-DXd用于HER2陽性不可切除晚期或復發性胃癌患者的治療（三線及以上）[10]；隨后在2021年1月，美國食品藥品管理局（FDA）批準T-DXd用于既往接受過曲妥珠單抗治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者的治療（二線及以上）[11] 。因此， 2022年NCCN胃癌指南推薦其用于HER2陽性晚期胃癌二線治療。而由于T-DXd缺乏中國人群數據，故暫未在中國獲批適應癥，但考慮到其卓越的抗腫瘤效果，仍然被寫入CSCO胃癌指南三線治療的注釋中，同時該藥物目前也已在中國海南樂城實現上市前的早期可及性。正在進行的DESTINY-Gastric06研究（NCT04989816）是DESTINY-Gastric01研究在中國的橋接試驗，納入中國HER2過表達（IHC3+或IHC2+）晚期胃癌患者，驗證T-DXd三線及以上治療的療效及安全性[12] ，期待研究數據的公布，提高T-DXd在中國患者的可及性。