砥礪前行，從三大權威指南看T-DXd在HER2陽性晚期胃癌中強勢發展( 三 ) _健康小知識

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圖4.DESTINY-Gastric02研究設計[20]
正在進行的全球、隨機Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）納入亞洲（包括中國）、歐洲和南美洲多個臨床中心的HER2陽性胃癌患者，頭對頭比較T-DXd單藥與標準二線治療方案（雷莫西尤單抗聯合紫杉醇）療效與安全性，期待其研究結果公布，為HER2陽性晚期胃癌患者的二線治療提供更好的選擇[21] 。此外，還有其他探索二線治療方案的臨床研究正在開展中。例如， Ⅱ/Ⅲ期MOUNTAINEER-02研究評估圖卡替尼+曲妥珠單抗+雷莫西尤單抗+紫杉醇二線治療的療效與安全性[22]；Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究評估ARX788二線治療HER2陽性晚期胃癌與化療方案的差異[23] 。
一線治療，免疫聯合抗HER2治療聯合化療或將成為一線治療新標準
2010年， ToGA研究的成功，奠定了曲妥珠單抗聯合化療在HER2陽性晚期胃癌的一線治療地位[1] 。自此， HER2陽性晚期胃癌進入抗HER2靶向治療時代。但此后近十年內針對HER2陽性晚期胃癌一線治療的探索，均以失敗告終。使用拉帕替尼聯合化療的LOGiC研究和使用帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗加化療方案的JACOB研究相繼失敗，均未能進一步延長一線OS[24,25] 。直到KEYNOTE-811研究中期數據的公布，僵局再次被打破。
KEYNOTE-811研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃癌的療效和安全性。中期分析數據顯示，在原有抗HER2聯合化療的基礎上聯合免疫治療，可進一步提高HER2陽性晚期胃癌人群的晚期胃癌人群的ORR（ORR ， 74.4%vs51.9%）[26] 。
基于KEYNOTE-811研究中顯示出良好的抗腫瘤效果， ORR在第一次中期分析即達到統計學顯著性（在統計假設時ORR被分配了α值）， 2021年FDA加速批準了該治療方案用于HER2陽性胃癌一線的適應癥[27] 。 2022年NCCN指南也將該治療方案作為其他推薦用于HER2陽性晚期胃癌一線治療，但首選方案仍然是曲妥珠單抗聯合不同化療方案。 2022年CSCO胃癌指南將該治療方案的證據作為HER2陽性胃癌一線治療的1B類，但由于PFS及OS數據尚未成熟，且該治療方案尚未在中國獲批適應癥，因此為Ⅲ級推薦， Ⅰ、Ⅱ級推薦方案仍然是曲妥珠單抗+不同化療方案。但是在2022年ESMO胃癌指南中暫未推薦帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療的方案，針對HER2過表達（IHC3+或IHC2+/ISH+）的胃癌患者仍然是在化療方案的基礎上加用曲妥珠單抗，彰顯了ESMO指南一貫的沉穩。整體來看，三大胃癌指南中對于HER2陽性晚期胃癌的一線治療推薦還是主要以抗HER2治療為主，也再次強調抗HER2治療依然是HER2陽性晚期胃癌的根基。

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圖5.CSCO（左上）、NCCN（左下）及ESMO（右）指南一線治療推薦[3-5]
除此之外，其他抗HER2藥物也在積極進行HER2陽性晚期胃癌一線治療的探索。例如， Ⅰb/Ⅱ期、開放標簽的多中心DESTINY-Gastric03（NCT04379596）研究評估T-DXd單藥或聯合治療在HER2陽性晚期胃癌的療效和安全性[28] 。全球、Ⅲ期ZWI-ZW25-301（NCT05152147）研究評估在Zanidatamab聯合化療的基礎上增加替雷利珠單抗能否改善HER2陽性晚期胃癌一線治療的療效和安全性[29] 。期待這些研究數據的公布，為HER2陽性晚期胃癌患者的一線治療提供更多治療選擇。
總結
HER2陽性的晚期胃癌經歷了十余年的不斷研究，各種藥物層出不窮，患者生存期不斷延長。 ADC藥物兼具單抗藥物高度的靶向性和小分子化療藥物強大的殺傷力，在HER2陽性胃癌治療中展現巨大前景。代表藥物有T-DXd、RC48 ，相較于傳統化療顯著改善HER2陽性晚期胃癌患者三線及以后治療的生存獲益， T-DXd已獲批HER2陽性晚期胃癌適應癥（FDA≥2線， MHLW≥3線），并被NCCN指南及ESMO指南推薦用于二線治療，也被寫入2022版CSCO胃癌指南三線治療注釋中。 T-DXd的二線治療潛力已在DESTINY-Gastric02研究得到初步確證，期待DESTINY-Gastric04研究能夯實其二線治療地位。另外， T-DXd在HER2低表達晚期胃癌中具有一定前景， RC48在ICH2+（無論FISH狀態）的患者都具有活性，這些研究將抗HER2治療獲益人群進一步擴大。相信隨著更多抗HER2藥物研究數據的公布， HER2陽性晚期胃癌患者的整體療效將更上一層樓。