清華團隊今日《細胞》：在蚊子眼里，這些人為什么格外美味？( 二 ) _健康小知識

至此，研究人員揭示了蚊媒病毒感染者吸引蚊子叮咬的原因：病毒感染提高了人體皮膚中特定細菌的比例，顯著提高了感染者的苯乙酮釋放能力，從而明顯提高了蚊子對感染宿主的行為趨向。
隨后，為了鎖定參與這一過程的關鍵基因，研究者對病毒感染小鼠及非感染小鼠的皮膚組織進行RNA-Seq測序分析。他們發現，調控RELM-alpha的基因在感染宿主皮膚中顯著下調。
RELM-alpha是一種抗菌肽，在人類（人體的同源蛋白為RETN）及哺乳動物的皮膚角質細胞及皮脂腺細胞中特異表達，是決定宿主皮膚微生物穩態的主要免疫因子。進一步研究結果顯示， RELM-alpha/RETN可高效抑制多種皮膚芽孢桿菌的增殖。
以上研究說明，登革病毒和寨卡病毒感染可通過抑制宿主皮膚中RELM-alpha/RETN的表達，使得原本被抑制的皮膚芽孢桿菌過量增殖，導致感染宿主的苯乙酮釋放量升高。
前期研究結果顯示， RELM-alpha/RETN的表達受到視黃酸受體（RAR）信號通路的調控。向動物飼喂維生素A衍生物可以激活RAR通路，誘導RELM-alpha/RETN的表達。
在最新研究中，研究團隊向登革病毒及寨卡病毒感染小鼠飼喂一種維生素A衍生物——異維甲酸（isotretinoin）。這是一種臨床廣泛使用的皮膚病藥物，在小鼠服用后，有效恢復了小鼠皮膚中RELM-alpha的表達，通過抑制感染宿主皮膚中芽孢桿菌的增殖，抑制感染宿主釋放苯乙酮。因此，在感染宿主口服異維甲酸后，蚊子無法通過宿主的苯乙酮來定位和發現感染宿主，從而阻斷了病毒的傳播循環。

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▲通過補充維生素A類藥物，能夠重塑感染個體皮膚微生物的苯乙酮釋放，降低蚊媒病毒傳播循環效率。（圖片來源：研究團隊供圖）
根據以上發現，研究者提出了一種新的蚊媒病毒防治思路：可以通過調控人體氣味，阻斷蚊媒病毒的快速傳播。由于在蚊媒病毒傳染病流行初期，感染者在人群中的比例僅有千分之一、甚至更低，因而研究團隊推測在感染者口服維生素A類藥物后，蚊子無法通過苯乙酮的氣味來區分感染者與非感染者，這樣可以大大降低蚊子取食感染者血液并感染的幾率，使蚊媒病毒在自然界中無法高效建立“宿主-蚊”的傳播循環過程。因此，在登革熱及寨卡熱等蚊媒病毒傳染病流行的疫區對感染者廣泛補充維生素A或相關藥物，有望成為避免蚊媒病毒性傳染病大規模流行的全新策略。
程功教授表示，目前其團隊已經與馬來西亞開展合作研究，初步的臨床前研究計劃已啟動。研究團隊將招募登革熱患者進行維生素A或者維生素A衍生物的口服補充，以評估登革熱患者皮膚微生物菌群的變化及對蚊子的吸引力。
另外，團隊成員也計劃從蚊子的角度入手，從病毒傳播的源頭上解決問題。程功教授表示，團隊將對蚊子中感知苯乙酮的嗅覺受體進行篩選，并通過基于CRISPR-Cas9的基因驅動技術，敲除蚊子體內的相關基因。
需要指出的是，由于不同蚊媒病毒存在不一樣的感染模式、感染模型和致病機制，因此其他蚊媒病毒是否具有類似的機制，仍需進一步的研究數據來回答。目前，研究人員已經啟動了其他蚊媒病毒感染宿主對蚊子行為影響的研究。相信這些研究將為遏制更多蚊媒疾病的傳播，提供全新的有力武器。
清華大學醫學院程功教授為本論文通訊作者。清華大學醫學院博士后張虹、助理研究員朱毅斌為本論文共同第一作者。該研究獲得科技部國家重點研發計劃“病原學與防疫技術體系研究”、國家自然科學基金委“病原體與宿主基礎科學中心”、國家自然科學基金委杰出青年科學基金、國家自然科學基金委重點項目、深圳灣實驗室科研項目基金、清華大學春風基金、中國科協青年人才托舉工程、云南省專家工作站聯合資助。