腸癌治療期間，這些基因必須檢測！( 二 ) _健康小知識

MMR蛋白的IHC檢測，需同時檢測4個常見MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表達。其中≥1種表達缺失，判定為錯配修復基因缺陷（dMMR）；全部陽性，則判定為錯配修復基因完整（pMMR）。一般而言， dMMR相當于MSI?H ， pMMR相當于MSI?L或MSS 。
MSI?H狀態的Ⅱ期和Ⅲ期結直腸癌患者，其預后一般優于MSS患者。 MSI?H的Ⅱ期患者，一般預后較好，且不能從氟尿嘧啶（5?FU）類單藥化療中獲益，所以建議Ⅱ期患者術后常規進行MSI檢測。此外，轉移性MSI?H/dMMR患者對于免疫檢查點抑制劑療效較好。 Checkmate142研究表明，納武單抗有效率為31% 。而非MSI?H/dMMR患者有效率則顯著較低。 KEYNOTE?177研究表明， MSI?H/dMMR患者姑息一線應用帕博利珠單抗，客觀緩解率為43.8% ，而標準化療靶向組顯著較低，為33.1% 。 MSI/MMR狀態對于遺傳性結直腸癌的診斷也具有較大的意義，尤其是林奇綜合征的診斷， MMR基因的胚系突變是確診的金標準。因此，對于臨床考慮遺傳性結直腸癌的患者，應推薦常規進行MSI/MMR狀態以幫助診斷；而對于其他結直腸癌患者，完善MSI/MMR狀態的檢測可為后續治療選擇提供參考依據。
專家意見1：對于所有mCRC患者，均推薦在綜合治療前行常規分子標志物檢測（RAS基因突變、BRAF基因突變、MSI狀態/MMR蛋白表達），根據結果制定個體化治療方案；推薦對于所有臨床懷疑林奇綜合征的患者，檢測MSI狀態/MMR蛋白表達進行遺傳篩查。
二、其他分子標志物檢測
除上述常用分子標志物外，目前，其他潛在的分子標志物在結直腸癌中的發生率低，臨床意義及靶向治療的反應性尚在評價中，如Her?2擴增/過表達、PIK3CA突變、NTRK融合和腫瘤突變負荷（TMB）。
1.Her?2
Her?2是EGFR基因家族成員，其作為結直腸癌的原癌基因之一，可通過激RAS?RAF?MEK和PI3K?AKT?mTOR通路，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤新生血管形成。結直腸癌中Her?2擴增/過表達的總體發生率約為5% ，與KRAS、NRAS和BRAF突變存在相互排斥，且在原發腫瘤與轉移瘤之間高度一致。推薦對于經標準治療失敗后的mCRC患者可進行Her?2擴增/過表達的檢測。目前，結直腸癌Her?2的檢測方法和判斷標準均來自臨床研究方案，尚未建立經過權威機構認證的、作為伴隨診斷的檢測流程和判讀標準。 NCCN指南和CSCO指南目前均推薦Her?2擴增/過表達患者可接受抗Her?2靶向藥物的治療，兩個指南的差別在于CSCO指南推薦在姑息三線及三線治療以后使用，而NCCN指南則對姑息一線、不能耐受高強度治療的患者也有抗Her?2治療的推薦。
2.NTRK基因融合
NTRK基因融合在結直腸癌中比較罕見，發生率為0.35% 。 NTRK抑制劑僅對攜帶NTRK融合的患者有效，而對突變患者無效。 IHC是一種有效，快速的初篩方法， IHC陽性的腫瘤需使用FISH、PCR或NGS方法進一步
驗證。由于NTRK基因融合發生率極低，目前僅推薦在標準治療失敗后、或者篩選臨床研究的患者中進行檢測。
3.PIK3CA突變
在中國人群中PIK3CA突變率僅為3.5% ，與RAS信號通路共同構成EGFR下游兩條平行通路。與RAS和BRAF基因突變的排他性不同， PIK3CA突變可與RAS突變共同存在。根據部分已有的研究結果， PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標志物，但各研究之間尚缺乏較好的一致性。此外，由于PIK3CA突變與抗EGFR單抗療效的相關性目前尚不能完全確定，因此，目前尚不推薦對結直腸癌患者常規行PIK3CA突變檢測。
4.TMB
TMB是腫瘤組織DNA中基因組突變數的指數，它是測量腫瘤體細胞內編碼蛋白的平均1Mb范圍內的堿基突變數量，包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。 FDA于2020年6月批準了免疫檢查點抑制劑用于治療高腫瘤突變負荷（TMB?H≥10個突變/兆堿基）的無法切除或轉移性實體瘤的成年和兒童患者。目前在結直腸癌中尚不推薦常規行TMB檢測。