腸癌治療期間，這些基因必須檢測！ _健康小知識

作者：醫世象
結直腸癌在我國的發病率呈逐年上升的趨勢，世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)數據顯示，我國2020年結直腸癌的新發病例數為56萬例，因結直腸癌死亡病例達29萬例。約25%的結直腸癌患者在診斷時已出現遠處轉移，此外， 25%的患者在治療過程中發生轉移，晚期患者預后較差， 5年生存率不足15% 。
結直腸癌的早期篩查及預防可以降低發病率、提高治愈率，相關分子標志物的檢測是結直腸癌篩查的有效補充，同時對個體化方案的判定、預后判斷及療效預測等方面起到重要作用。
對Ras、BRAF、錯配修復/微衛星不穩定(MMR/MSI)等腫瘤相關分子標志物的深入研究及檢測水平的發展，合理的檢測技術及應用已經成為目前臨床實踐重要的組成部分。
結直腸癌分子標志物檢測的適應證與時機

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遺傳性結腸癌篩查和基因診斷
Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌治療階段及檢測時機推薦

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Ⅳ期結直腸癌治療階段及檢測時機推薦

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結直腸癌診療的相關生物標志物

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以下是詳細介紹分子標志物
一、常規分子標志物檢測
1.RAS基因點突變
KRAS和NRAS是由RAS家族成員基因編碼的兩種GTP酶蛋白，參與表皮生長因子受體（EGFR）的信號轉導，調控細胞生長、分化、增殖和存活。
40%~50%的結直腸癌患者存在KRAS點突變；3.8%的結直腸癌存在NRAS基因點突變。需要檢測的位點包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4號外顯子。根據目前現有指南及臨床實踐，推薦以5%作為組織學的RAS基因檢測的突變豐度截斷值。目前已有多項臨床研究表明， RAS野生型的晚期結直腸癌患者能從抗EGFR單抗治療中獲益，患者的總生存時間顯著延長。尤其對于原發灶位于左半結腸和直腸的患者，接受化療聯合抗EGFR單抗治療的患者中位總生存期可達到55個月以上。因此，對于這部分患者推薦首選化療聯合抗EGFR單抗的治療方案。而對于RAS基因突變患者，應用抗EGFR單抗則無明確獲益，一般采用化療聯合VEGF單抗治療。因此，推薦在mCRC患者開始治療前，應進行RAS突變的檢測，有助于幫助患者選擇最佳的個體化治療方案。
2.BRAF基因點突變
BRAF基因作為RAF原癌基因家族的成員，位于RAS基因下游，是RAS?RAF?MEK激酶通路上的關鍵成員。在亞洲結直腸癌患者中， BRAF突變率為5.4%~6.7% 。另有研究顯示， BRAF基因突變的轉移性結直腸癌患者中， 90%為BRAFV600E突變。 NCCN指南和CSCO指南對BRAFV600E突變mCRC患者的二線治療均推薦西妥昔單抗+伊立替康+維莫非尼（BRAF抑制劑），或者西妥昔單抗+BRAF抑制劑±MEK抑制劑的聯合方案。 BRAF基因狀態對結直腸癌患者的預后評估也具有指導意義。 BRAFV600E突變患者相比其他患者預后更差，生存時間更短。另外，對于林奇綜合征的診斷， MLH1突變患者必須加做MLH1甲基化或BRAFV600E突變檢測，如有BRAFV600E突變則不能確診為林奇綜合征。因此，推薦在結直腸癌患者中進行BRAFV600E突變檢測，可用于選擇個體化治療方案、幫助林奇綜合征的診斷以及患者的預后判斷。
3.微衛星不穩定（MSI）狀態和錯配修復（MMR）蛋白表達
MSI狀態和MMR蛋白表達是包括結直腸癌在內的泛瘤種免疫檢查點抑制劑效果的預測指標。對相關細胞DNA微衛星的長度改變來決定MSI狀況。根據微衛星的不同狀況可將患者分為3種，即：高度微衛星不穩定（MSI?H）、低度微衛星不穩定（MSI?L）和微衛星穩定（MSS）。通常采用美國國家癌癥研究所推薦的5個微衛星位點進行檢測，當≥2個微衛星位點顯示MSI ，即可診斷為MSI?H；1個顯示MSI ，可診斷為MSI?L；沒有任何位點顯示MSI ，即MSS 。