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降低腦內ApoE表達，改善tau病理和神經退行性變的新機制

【降低腦內ApoE表達，改善tau病理和神經退行性變的新機制】載脂蛋白E(ApolipoproteinE ， ApoE)是遲發性阿爾茨海默病最相關的遺傳風險因素 。 ApoE通過驅動小膠質細胞的激活加劇tau蛋白相關的神經退行性變 。 然而 ， ApoE如何調節小膠質細胞激活以及靶向ApoE是否對tau蛋白病有治療作用尚不清楚 。
華盛頓大學神經科學部于2021年6月21日在《Neuron》上發表的一篇文章對此進行了研究 ， 他們發現 ， 在P301Stau蛋白病小鼠中 ， 過表達ApoE代謝受體LDLR低密度脂蛋白受體 ， 可以顯著降低腦內ApoE表達 ， 從而改善tau病理和神經退行性變 。
降低腦內ApoE表達，改善tau病理和神經退行性變的新機制
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P301S是一種tau蛋白突變的轉基因小鼠 ， 常用于研究阿茲海默癥 。 作者首先將LDLR轉基因小鼠與P301S小鼠雜交 ， 產生P301S/LDLR小鼠 ， 發現P301S/LDLR小鼠較P301S小鼠而言其神經退行性變、突觸喪失和tau蛋白組織病理學均有改善 ， 并且P301S/LDLR小鼠中ApoE和p-tau水平減低 ， 且兩者高度相關 。
接著 ， 作者培養了來自于LDLR轉基因小鼠和WT小鼠的原代小膠質細胞 ， 他們發現來自于LDLR小鼠的小膠質細胞也過表達了LDLR ， 并且與之相對應的是 ， ApoE基因和蛋白水平均顯著降低 。
另外 ， 使用磁珠分選或流式分選從成年小鼠大腦中分離出的小膠質細胞進行研究發現 ， 與WT小膠質細胞相比 ， 在LDLR鼠小膠質細胞中也觀察到了LDLR的過表達 ， 以及ApoE基因和蛋白水平的降低 。 這些結果表明 ， ApoE下調與小膠質細胞中的LDL過表達存在內在聯系 。
有趣的是 ， 與年輕小鼠(3個月大)相比 ， WT和LDLR小鼠(20個月大)小膠質細胞內ApoE水平的差異增加了 。 然而WT年老小鼠中小膠質細胞ApoE的表達顯著升高 ， 而在LDLR年老小鼠中卻沒有出現此現象 。
這可能表明小膠質細胞中LDLR過表達和其相關ApoE的下調抑制了小膠質細胞的活化 。 另外 ， 通過CD68染色發現 ， P301S/LDLR小鼠與P301S小鼠相比 ， 小膠質細胞的活化明顯減弱 ， 這與ApoE水平降低有關 。
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過表達LDLR的小膠質細胞其ApoE基因和蛋白水平降低并與小膠質細胞活化的抑制有關
為了進一步了解ApoE和LDLR過表達如何調節神經變性 ， 作者對9個月大的P301S、P301S/LDLR和P301S/EKO（EKO為ApoE敲除）小鼠以及它們的年齡匹配的WT、LDLR和EKO同窩小鼠進行了單核RNA測序(single-nucleusRNA-seq ， snRNA-seq) 。
從總共31,785個細胞核中獲得測序數據 ， 并基于已知細胞型特異性標記的表達 ， 在所有樣本中鑒定出10個不同的細胞群 。 細胞群分析顯示 ， P301S小鼠的神經退行性變主要表現為海馬興奮性神經元的特定亞型缺失 ， 包括DG、CA1、CA3神經元 ， 尤其是DG神經元 。
與其他組相比 ， P301S組小鼠抑制性神經元比例增加 。 值得注意的是 ， 小膠質細胞在P301S小鼠中顯著增加 ， 而在P301S/LDLR和P301S/EKO小鼠中僅輕度增加 ， 而星形膠質細胞種群在各組間保持穩定 。
DEG分析顯示 ， 神經變性相關基因表達變化(P301SvsWT)主要發生在小膠質細胞和星形膠質細胞 。 在沒有tau基因突變的情況下 ， ApoE和LDLR相關的基因表達變化(WTvsEKO或WTvsLDLR)主要富集在神經元中 ， 特別是興奮性神經元中 。
然而 ， 在tau蛋白病背景下 ， 最高水平的基因表達均從神經元轉移到小膠質細胞(P301SvsP301S/EKO,P301SvsP301S/LDLR) ， 提示小膠質細胞在介導ApoE和LDLR對神經變性的影響中發揮了關鍵作用 。
降低腦內ApoE表達，改善tau病理和神經退行性變的新機制
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snRNA-seq識別神經退行性、ApoE缺乏和過表達LDLR條件下主要神經細胞類型特異性DEGs的變化