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乙肝在研新藥ALG-093453，基于結構及原理設計，臨床前發現過程

健康知識養生常識

2022年歐肝會上（EASL2022） ， 研究人員介紹了一種處于發現階段的PDL1——ALG-093453 ， 這是一種由美國臨床階段生物制藥公司（AligosTherapeutics）自研的乙肝候選藥物 ， 并以題為：發現專門用于治療慢性乙肝的口服PDL1小分子抑制劑 ， 發布在本屆歐肝會上 。
乙肝在研新藥ALG-093453，基于結構及原理設計，臨床前發現過程
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乙肝在研新藥ALG-093453 ， 基于結構及原理設計 ， 臨床前發現過程
研究人員介紹 ， 慢性乙型肝炎（CHB）是由高病毒性和病毒特異性T細胞耗盡所致 。 通過抑制PD1/PDL1通路是最近出現的一種有吸引力的藥物開發方向 ， 以恢復病毒特異性T細胞反應和逆轉免疫耐受 。
【乙肝在研新藥ALG-093453，基于結構及原理設計，臨床前發現過程】目前 ， 已有7種PD1/PDL1抗體獲批用于癌癥治療 ， 當中納武單抗（nivolumab ， 抗PD1）已在慢乙肝受試者中顯示出一些臨床療效 。 然而 ， 與抗體相關的全身免疫相關不良反應限制了它們的治療窗口 ， 因此 ， 需要為慢乙肝開發出耐受性更好的PD1/PDL1抑制劑乙肝候選藥物 。
在本研究中 ， 合理設計了可以口服的PDL1小分子抑制劑 ， 以將T細胞活化定位于肝臟 ， 從而減輕CHB受試者的全身毒性 。 具體試驗方法如下：
通過AlphaLISA?技術試劑盒評估生化PD1/PDL1相互作用 。 使用共培養報告基因測定法測量細胞活性 ， 其中JurkatT細胞的NFAT活性通過表達PDL1的CHO細胞與PD1的結合而受到組成性抑制 。 在PDL1人源化MC38皮下異種移植和AAV-HBV小鼠模型中 ， 評估了體內藥代動力學分析和功效 。 在來自HBV感染受試者的外周血單核細胞（PBMC）中 ， 進行HBV特異性T細胞活化測定 ， 并通過測量IFN釋放進行評估 。
結果表明 ， 通過基于結構和基本原理設計 ， 確定了一系列可以口服的PDL1小分子抑制劑 。 在生化分析中 ， 先導分子抑制PD1/PDL1相互作用 ， 其IC50值為16pM 。 在PD-1/PDL1阻斷細胞試驗中 ， 這些化合物增加了TCR信號傳導 ， EC50值為1.5pM ， 這一結果與納武單抗的效力相似 。
在小鼠實驗中 ， 先導分子表現出良好的口服生物利用度和較高肝臟/血漿比率 。 當對MC38荷瘤小鼠進行口服給藥時 ， 這些先導分子具有良好的耐受性 。 重要的是 ， 這些新開發化合物在這種依賴于全身暴露的腫瘤模型中 ， 顯示出與納武單抗相似的體內功效 。
口服PD1/PD-L1小分子抑制劑ALG-093453 ， 發現階段 ， 來自2022年歐肝會
乙肝在研新藥ALG-093453，基于結構及原理設計，臨床前發現過程
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為了測試這些新化合物是否可以釋放耗盡的HBV特異性T細胞 ， 在這些先導化合物存在的情況下 ， 使用HBV肽抗原刺激了一名HBV感染受試者的PBMCs（上圖） 。 結果發現 ， ALG-093453以劑量依賴性方式激活HBV特異性T細胞 ， 這一效果與納武單抗和德瓦魯單抗(durvalumab)相似或更高 。
綜上所述 ， 研究人員給出結論是：我們設計了專門針對慢性乙肝的口服PDL1小分子抑制劑 。 我們的先導分子在全身模型中 ， 顯示出與FDA批準的PD1/PDL1抗體相似的體外效力和體內功效 ， 同時具有較高肝臟/血漿暴露比率 。 我們的PDL1小分子抑制劑有可能激活肝臟中的HBV特異性T細胞 ， 同時降低外周T細胞的活化 。
來自Aligos
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小番健康結語：ALG-093453正處于臨床前研究的早期發現階段 ， 是一種被設計為針對慢乙肝可以口服的PD1/PD-L1小分子抑制劑 。 2022年3月中旬 ， Aligos公司首次介紹過該乙肝候選藥物的發現過程 。 從作用機制上 ， PDL1抑制劑候選藥物可以調節宿主來增強免疫反應 ， 具有調降HBsAg的潛力 。