學術前沿：我國學者提出腺相關病毒（AAV）基因治療療效新策略 _健康小知識

基因治療是目前最火熱的治療領域之一，與傳統的蛋白藥物相比，其往往通過單次注射就可以在細胞或組織內持久表達治療性蛋白，從而獲得長期療效。其中，腺相關病毒（adeno-associatedvirus ， AAV）因其免疫原性和細胞毒性低、宿主基因組整合頻率低等優良特點，是基因治療首選遞送載體，目前已有多款AAV載體的基因治療藥物獲批上市。但是， AAV基因治療需要高劑量給藥，治療費用極其高昂，被稱為“史上最貴藥物” ，且高劑量常常會帶來毒副作用，嚴重制約了AAV基因治療在臨床中的應用。因此，如何在保證體內治療性蛋白維持有效濃度的前提下，降低AAV給藥劑量、提高安全性以及降低治療成本，已經成為基因治療領域亟需突破的關鍵瓶頸。

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近日，上海市重大傳染病和生物安全研究院雙聘PI、復旦大學基礎醫學院的應天雷教授團隊通過選擇兩種模式治療性蛋白并分別構建了具有不同半衰期的系列分子，利用AAV進行表達并在動物體內進行評價，系統性的證明了延長目的蛋白的半衰期可以顯著提高AAV表達蛋白的血清濃度從而提高治療效果，使得低病毒使用劑量也體現良好的治療效果。該研究為解決基因治療的高成本和高劑量毒性問題提供了新的方法和策略。相關研究成果以長文形式在中國工程院院刊《Engineering》發表，題為“Half-lifeExtensionEnhancesDrugEfficacyinAdeno-AssociatedVirusDeliveredGeneTherapy” 。

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在傳統蛋白類藥物領域，可通過延長藥物的半衰期同時達到降低給藥劑量、提高藥物安全性、增強臨床療效的目的。然而，在基因治療領域，被遞送的治療性蛋白藥物的半衰期是否與治療療效相關，尚無相關研究報道。因此，團隊選取HIV-1治療性雙抗、成纖維細胞生長因子21（FGF21）為模式蛋白，分別對它們進行了長效化改造。對于HIV-1治療性雙抗，由于其靶向空間位阻表位，經典的Fc融合蛋白技術會使其完全喪失活性，因此團隊利用了一種獨有的Fc單體長效化技術，構建了具有長半衰期的高活性長效化雙抗。團隊發現，給予相同AAV病毒劑量的情況下，長效化雙抗的血清濃度比非長效化雙抗高5倍以上，說明延長蛋白的半衰期能夠顯著提高其在體內的血藥濃度。此外，長效化雙抗僅需非長效化雙抗1/10的AAV病毒劑量，即可達到相同水平的體內血藥濃度。為了進一步證實該結論，團隊也構建了長效化的Fc-FGF21 ，同樣發現AAV表達的Fc-FGF21的血清濃度顯著高于FGF21 。
最后，研究團隊在兩種不同的2型糖尿病小鼠模型中驗證了長效化FGF21的治療效果。結果表明，在同樣AAV劑量下長效化FGF21與普通FGF21相比，更顯著地降低了小鼠的血糖水平和減輕了肝損傷，并且改善了葡萄糖代謝能力和胰島素抵抗等癥狀。

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綜上所述，該研究首次證實了延長治療性蛋白的半衰期可以顯著提高AAV基因治療的療效，同時可降低病毒使用劑量，從而有望大幅降低治療成本，促進基因治療發展，應用于更多疾病的治療。
上海市重大傳染病和生物安全研究院雙聘PI、復旦大學基礎醫學院醫學分子病毒重點實驗室、上海合成免疫工程技術研究中心應天雷研究員、吳艷玲副研究員為該研究的共同通訊作者，博士生吳會芳為該研究第一作者。該研究得到國家重點研發計劃、國自然基金等資助。（來源復旦大學上海市重大傳染病與生物安全研究院）返回搜狐，查看更多