艾滋?。ˋIDS） ， 即獲得性免疫缺陷綜合征 ， 是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的危害性極大的傳染病 。 HIV病毒把人體免疫系統中最重要的CD4+T細胞作為主要攻擊目標 ， 大量破壞該細胞 ， 經過數年、甚至長達10年或更長的潛伏期后發展成艾滋病病人 ， 使人體喪失免疫功能 ， 因抵抗力極度下降會出現多種感染 ， 后期常常發生惡性腫瘤 ， 以至全身衰竭而死亡 。
在過去的幾十年里 ， 何大一等人提出的“雞尾酒療法”等聯合治療方案使得艾滋病成為了一種相對可控的慢性疾病 ， HIV感染患者的存活時間和生活質量也得到了極大的改善 。 然而 ， 這些療法只能抑制患者體內的HIV病毒 ， 而不能徹底清除 ， 因此也就無法治愈 。 據聯合國艾滋病規劃署數據 ， 目前全球范圍內現存HIV攜帶者和艾滋病患者人數高達3800萬人 ， 且數量仍在快速增長中 。
近日 ， 以色列特拉維夫大學的研究人員在NatureBiotechnology期刊上發表了題為：InvivoengineeredBcellssecretehightitersofbroadlyneutralizinganti-HIVantibodiesinmice的研究論文 。
該研究使用兩種腺相關病毒載體（AAV）同時遞送CRISPR-Cas9基因編輯系統和靶向免疫球蛋白基因的修復模板 ， 直接編輯小鼠內源B細胞的免疫球蛋白基因位點 ， 有效地在體內修飾B細胞 ， 使之能產生針對HIV病毒的中和抗體 ， 讓一次性注射治療艾滋病成為可能 。
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【學術前沿：AAV-CRISPR基因編輯療法，讓一次性注射治療艾滋病成為可能】多年以來 ， 科學家們在治療HIV感染時一直面臨一個十分棘手的問題——HIV在人體中變異迅速 ， 極易產生耐藥性 。 令人興奮的是 ， 2011年MichelNussenzweig團隊在一名HIV感染者體內分離出了一種HIV廣泛中和抗體——3BNC117 。
然而 ， 盡管針對HIV的強效、廣泛中和抗體（bNAb）可以保護機體免受感染 ， 但眾多的艾滋病候選疫苗的臨床試驗最終無一不以失敗告終 ， 這提示我們想要通過傳統的免疫方法實現對HIV的免疫是十分困難甚至是不可能的 ， 必須走出新的道路 。
對此 ， 如果能通過CRISPR技術直接編輯免疫球蛋白基因來重編程體液免疫 ， 使之產生靶向特定病原體（如HIV病毒）的中和抗體 ， 那將是一種里程碑式的革新 。
在這項最新研究中 ， 研究團隊設計了兩種重組腺相關病毒（AAV）：一種編碼CRISPR-Cas9基因編輯系統 ， 包括CMV/SFFV啟動子驅動的SaCas9和U6啟動子驅動的sgRNA；另一種編碼靶向免疫球蛋白基因的HIV-bNAb-3BNC117同源性定向修復模板（HDRT） 。
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兩種重組腺相關病毒遞送CRISPR-Cas9基因編輯系統和HDRT
研究人員使用各種HIV包膜糖蛋白（Env）為基礎的免疫原免疫小鼠 ， 以擴大激活細胞的數量 ， 6天后通過靜脈注射將這兩種重組AAV地送到小鼠體內 。 經過幾次相同的HIV-Env增強免疫后 ， 小鼠的血清中開始表達廣泛中和抗體 ， 并且可以中和3BNC117敏感的HIV毒株 。
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免疫小鼠產生3BNC117
緊接著 ， 研究團隊通過高通量測序分析了基因編輯效果 。 正如預期的那樣 ， 早期可在小鼠的肝臟和血液中發現AAV基因組的強烈富集 ， 隨著時間的推移 ， 在肝臟中AAV拷貝數減少 ， 而在免疫小鼠的淋巴結和骨髓中增加 ， 這表明在這些組織中B細胞克隆擴增正在進行 。
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注射AAV后130天 ， 在免疫小鼠的淋巴組織中發現了體內工程B細胞
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