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學術前沿：5-羥色胺功能新發現，助力抑郁癥、精神分裂癥等藥物研發

健康知識養生常識

5-羥色胺（serotonin,5-HT）是人體中樞神經系統和周圍神經系統的主要神經遞質之一 ， 其通過結合5-羥色胺受體發揮調控食欲、記憶、認知 ， 情緒調節和成癮等生理過程 ， 這也使5-羥色胺受體成為抑郁癥、精神分裂癥、偏頭痛等疾病的重要治療靶點 。 5-羥色胺受體家族是GPCR超家族中最復雜的亞家族之一 ， 其包含12種亞型 ， 不同亞型的受體在人體中發揮不同的生理功能 ， 并且與不同種類的G蛋白偶聯 。 其中5-HT4、5-HT6和5-HT7受體主要偶聯下游Gs蛋白 ， 5-HT1和5-HT5受體主要偶聯下游Gi蛋白 。 對于在同一內源性配體5-HT激活后 ， 不同亞型的5-羥色胺受體如何偏好地偶聯下游G蛋白來調控細胞應答還不清楚 。
學術前沿：5-羥色胺功能新發現，助力抑郁癥、精神分裂癥等藥物研發
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G蛋白偶聯受體（GPCRs）是真核生物中最大的一類膜蛋白 ， 在感知胞外信號和介導胞內信息轉導中發揮了重要作用 ， 并參與調控多種生理過程 ， 與人類疾病密切相關 ， 是重要的藥物靶標蛋白家族 。 GPCR與第二信使環磷酸腺苷相關的信號通路中 ， 主要通過刺激型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）來區分細胞內不同的信號傳遞方式 。 了解受體對Gs和Gi信號通路的選擇性機制是人們在GPCR和相關信號轉導領域長期關注的科學問題 。
近日 ， 中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊 ， 聯合浙江大學教授張巖團隊以及丹麥哥本哈根大學教授DavidE.Gloriam團隊等 ， 在MolecularCell上以GPCRssteerGiandGsselectivityviaTM5-TM6switchesasrevealedbystructuresofserotoninreceptors為題發表最新研究成果 ， 取得了5-羥色胺受體結構和功能領域又一重要進展 ， 成功解析了5-HT4、5-HT6、5-HT7受體與激活型G蛋白（Gs蛋白）和5-HT4受體與抑制型G蛋白（Gi蛋白）結合的復合物三維結構 。 該研究系統性地揭示了小分子配體5-HT和5-CT識別5-羥色胺受體亞型的結構基礎 ， 并闡明了5-羥色胺受體選擇性偶聯Gs蛋白和Gi蛋白的分子機制 。
研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術分別對5-HT激活5-HT4、5-HT6形成的Gs復合物、5-CT激活5-HT7形成的Gs復合物和5-HT激活5-HT4形成的Gi復合物進行了結構重塑 ， 最終解析了4個在配體激活狀態下與不同蛋白的復合物結構 ， 其中5-HT-5-HT4-Gs復合物結構的分辨率為3.1埃 ， 5-HT-5-HT6-Gs復合物結構的分辨率為3.3埃 ， 5-CT-5-HT7-Gs復合物結構的分辨率為3.2埃 ， 5-HT-5-HT4-Gi復合物結構的分辨率為3.2埃（圖1） 。 該團隊將所獲的這三種Gs偶聯的5-羥色胺受體與Gi偶聯的5-羥色胺受體進行了結構比較 ， 并與已發表的19種Gs和Gi偶聯的A類GPCRs結構進行比較 。 他們發現 ， 跨膜螺旋TM5和TM6長度作為“macro-switch”來分別確定受體對Gs和Gi的選擇性 ， 且這種TM5-TM6長度的“macro-switch”由A類GPCRs-G蛋白結構共享 。 此外 ， TM5和TM6中的特定殘基充當“micro-switches”與Gs或Gi形成特定的相互作用 。 這些結果展示了A類GPCRs的Gs和Gi蛋白偶聯選擇性或混雜的共同機制（圖2） 。
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圖15-HT4、5-HT6和5-HT7受體結構
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圖25-羥色胺受體TM5、TM6對G蛋白選擇性偶聯的影響
為探究G蛋白偏好5-羥色胺受體的假設 ， 該團隊進行了兩組實驗來檢驗TM5和TM6的長度是GPCR區分Gs和Gi蛋白的關鍵因素的假設 。 第一組實驗是將5-HT1A受體的TM6末端螺旋斷裂且TM5螺旋延伸或5-HT4、5-HT7受體的TM5末端螺旋斷裂且TM6螺旋延伸 ， 功能結果表明這種改造影響了5-HT4、5-HT7受體偶聯Gs蛋白的能力 ， 然后將5-HT1A受體由原來Gi偶聯轉變成了Gs偶聯 ， 這些結果支持TM5和TM6長度的“macro-switch”是G蛋白選擇性的關鍵 。 第二組實驗是將Gi偶聯的5-HT1A的TM5-TM6區域與Gs偶聯的5-HT4和5-HT7受體的TM5-TM6區域互換 。 研究結果表明 ， 嵌合受體5-HT1A(5-HT4_P5.50-P6.50)與野生型5-HT4具有相似的功能 ， 即具有高組成型激活且幾乎不受配體調節 。 同樣 ， 5-HT1A(5-HT7_P5.50-P6.50)顯示出與野生型5-HT7相似的功能 ， 在激動劑誘導下進行的cAMP積累 。 如果將5-HT4和5-HT7的ICL3替換為5-HT1A ， 在激動劑誘導下進行的cAMP積累的能力幾乎喪失 ， 類似于野生型5-HT1A受體 。 綜上所述 ， 該團隊以5-羥色胺家族受體為切入點揭示了A類GPCRs的Gs、Gi蛋白偶聯選擇性機制 ， 并擴展了5-羥色胺受體的配體識別基礎 。