乙肝候選藥物硝唑尼特與有效性不達標終止于2期 _健康小知識

以往硝唑尼特(NTZ)是一種潛在的乙肝候選藥物，由美國RomarkLaboratories公司研發。 2022年歐肝會上（EASL2022），在一項針對慢乙肝2期臨床研究中，在核苷（酸）類似物（NUCs）治療中添加硝唑尼特(NTZ) ，并未起到增強抗病毒功效，該2期研究由于缺乏療效，被提前終止。

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乙肝候選藥物硝唑尼特，未達到主要及次要終點， 2期研究提前終止
【乙肝候選藥物硝唑尼特與有效性不達標終止于2期】該研究題為：硝唑尼特治療病毒學抑制乙肝e抗原陰性慢乙肝的隨機雙盲研究。研究人員介紹，硝唑尼特（Nitazoxanide,NTZ）是一種潛在的HBV治療藥物。 NTZ破壞乙肝X蛋白（HBx）和宿主DNA結合蛋白1（DDB1）的相互作用，并阻止了HBx-DDB1蛋白復合物的形成，該復合物負責宿主限制因子-5/6染色體結構維護（SMC5/6）降解。
NTZ治療后，使SMC5/6水平的恢復，這可以抑制乙肝病毒共價閉合環狀DNA的體內表達。隨后的一項試點研究表明， 33%的受試者（9名中的3名）實現了乙肝表面抗原（HBsAg）消失的良好抗病毒效果。因此，在本研究中，研究人員設計了一項隨機對照試驗來測試NTZ的功效。具體試驗方法如下：
這是在乙肝e抗原（HBeAg）陰性慢性乙肝受試者進行的一項2期、雙盲、安慰劑對照、劑量發現、隨機對照試驗（經>1年的長期核苷類治療，富馬酸替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或恩替卡韋）。除核苷類療法外，受試者還被隨機（1:1:1:1）接受安慰劑組（組1），硝唑尼特600毫克劑量組每日一次（組2），硝唑尼特600毫克劑量組每日兩次（組3），或硝唑尼特900毫克劑量組每日兩次（組4）。
該2期研究主要療效終點定義為，確定從基線到第48周定量乙肝表面抗原（qHBsAg）的平均變化。次要終點包括持續停止治療后（非治療期間），乙肝表面抗原（HBsAg）丟失、qHBsAg減少、HBsAg血清轉換、HBVDNA抑制，以及基線肝臟瞬時彈性成像(FibroScan)和或Fibrosis-4評分變化（肝纖維化評估）。
共有48名乙肝e抗原陰性受試者參與該2期研究，其中， 12名、13名、10名和13名受試者分別被隨機分配到第1組、第2組、第3組和第4組。治療組之間的關鍵基線受試者特征（年齡、性別、是否存在脂肪肝、肝硬化、FibroScan評分、Fibrosis-4評分、既往是否PEG-IFN暴露）沒有統計學差異。

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來自2022年歐肝會
結果表明，安全性方面：總體而言，接受硝唑尼特的4名受試者和接受安慰劑的1名受試者，經歷了嚴重不良事件（SAEs）。這4名發生3級嚴重不良事件的受試者，被認為與使用硝唑尼特無關（肝細胞癌（n=2）；胃食管反流（n=1）；肛周膿腫（n=1））。 1名受試者（第4組）發生了丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高的4級SAE ，隨后經硝唑尼特劑量減少后順利解決。
有效性方面（療效評估）：所有組均未達到主要和次要療效終點。在所有研究時間點，組間qHBsAg降低或平均qHBsAg沒有統計學差異。對個體受試者HBsAg定量動力學分析，未發現任何硝唑尼特（NTZ）應答者。該研究由于缺乏療效，被提前終止！
綜上所述，研究人員給出結論是：硝唑尼特（NTZ）在治療慢性乙肝的臨床研究中是安全且可耐受的。遺憾的是，在經核苷類治療中添加NTZ ，并沒有增加抗病毒功效。

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小番健康結語：我們簡單說明一下，這項2期試驗。這是一項在乙肝e抗原陰性慢乙肝受試者開展的研究（臨床試驗編號：NCT03905655），該研究共有48名符合標準的受試者入組，他們按照隨機1:1:1:1的比例分配到4個組，分別評價不同方案。該研究使用到的核苷類包括TDF、TAF或ETV 。