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腸道|[文獻分享]宏基因組+代謝組解析腸道菌群影響人類和嚙齒動物的腎衰竭的作用機制( 二 )


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2.ESRD微生物組的分類和功能特征
為了研究腸道菌群是否介導了終末期腎病患者的代謝組學變化 ， 我們通過宏基因組測序分析了腸道菌群 。 宏基因組分析構建了一個包含1140萬個非冗余基因的基因集 ， 這些基因可以分類為900個MGSs ， 其中約66%可以注釋到屬水平 。 宏基因組分析結果發現ESRD患者微生物群的微生物多樣性、物種組成和功能組成與健康人有顯著差異 。終末期腎病患者中有269個MGSs富集、188個MGSs缺失 。 富集的物種包括遲緩埃格特菌 、Flavonifractor、Alistipes、瘤胃球菌屬和梭桿菌屬 。 豐度減少的物種有包括普雷沃菌屬、梭狀芽孢桿菌屬和幾種產丁酸鹽菌 。終末期腎病患者糞便中SCFAs的減少可能是由于產生SCFA的微生物減少 。 終末期腎病腸道菌群在氧化應激抵抗中的功能表達明顯 ， 這可能是由于患者的炎癥程度較高 。 與芳香族氨基酸(AAA)降解和 次級膽汁酸(SBA)生物合成相關的功能和酶被富集 。 此外 ， 這些功能與血清和糞便中相應代謝物的濃度顯著相關,表明終末期腎病患者尿毒癥毒素的富集與腸道微生物群介導的芳香族氨基酸降解和微生物次級膽汁酸生物合成有關 。

腸道|[文獻分享]宏基因組+代謝組解析腸道菌群影響人類和嚙齒動物的腎衰竭的作用機制
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3.微生物組改變介導終末期腎病患者的代謝組變化
通過對腸道MGSs、血清和糞便代謝物的相關性分析 ， 結果表明 終末期腎病相關網絡與健康對照組明顯不同 。 尿毒癥毒素和膽汁酸占終末期腎病患者血清代謝物相關性的95.0% ， 明顯高于健康對照組（69.3%） 。終末期腎病患者的血清尿毒癥毒素和膽汁酸也受到腸道菌群和糞便代謝組的顯著影響 。 腸道菌群對終末期腎病患者代謝產物的影響相當大 ， 在ESRD患者和健康對照組中 ， 宿主表型對代謝組的影響明顯小于腸道微生物組對代謝組的影響 。 這些結果表明腸道微生物似乎是宿主糞便和血清代謝的重要決定因素 。

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4.終末期腎病相關的細菌種類有助于患者的毒素積累并與臨床指標相關
為了進一步證實腸道微生物在生產尿毒癥毒素和次級膽汁酸中的潛在作用 ， 我們重點研究了編碼這些化合物主要合成途徑中關鍵酶的微生物基因 。 我們在我們的非冗余基因集中鑒定了編碼6種主要尿毒癥毒素和次級膽汁酸關鍵合成酶的5134個基因 。 這些基因在 終末期腎患者和富含終末期腎的微生物物種中明顯更豐富 。 與尿毒癥毒素或次級膽汁酸產生相關的物種與最重要的終末期腎病臨床指標直接和強烈相關 。 這些發現揭示參與尿毒癥毒素和次級膽汁酸產生的微生物可作為終末期腎病的診斷標志物 。

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5. 調整CKD 嚙齒動物模型的腸道菌群可影響毒素的蓄積和病情進展
為了檢驗我們的假設 ， 即腸道菌群至少在一定程度上通過尿毒癥毒素促進腎功能衰竭發展 ， 我們將來自終末期腎病患者或健康捐贈者的新鮮腸道菌群移植到CKD 模型的無菌小鼠身上 。 移植后 ， 受體小鼠有效地重新獲得了患者組或健康組供者腸道菌群的分類特征 。 與接受來自健康捐贈者腸道菌群的受體小鼠相比 ， 接受終末期腎病腸道菌群的小鼠表現出更嚴重的腎臟纖維化、腎小球硬化和氧化應激 ， 以及血清尿素和肌酐水平的增加 。 同時接受終末期腎病微生物治療的小鼠血清中幾種尿毒癥毒素的水平 ， 包括硫酸對甲酚、苯乙酰甘氨酸、苯硫酸鹽和硫酸吲哚酚水平顯著升高 。 這些結果證明了終末期腎病患者腸道菌群失調可通過影響尿毒癥毒毒素加重腎臟疾病發展 。