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細胞層|眼底新生血管病治療有新路

■采訪人員 劉如楠 采訪人員 張思瑋
眼底新生血管性疾病患者人數在4000萬以上 ， 且隨著人口老齡化程度加重 ， 患者人數還在不斷上升 。 眼底新生血管性疾病的患者幾乎每月都要復診注射相關藥物 ， 否則視力的受損會嚴重影響生活 。
最近 ， 一項研究揭示了眼底新生血管發生發展過程中血管新生和炎癥之間的緊密互作關系 ， 并以此提出了“抗VEGF—抗炎”協同治療的新思路 。
這項由中科院過程工程研究所、首都醫科大學附屬北京朝陽醫院（以下簡稱北京朝陽醫院）、澳大利亞昆士蘭大學的研究者合作的研究 ， 可以顯著提高治療效率 ， 并有望減少上述患者頻繁用藥的煩惱 。 該成果于近日發表在《自然—生物醫學工程》上 。
現有方法有效率低、操作繁復
隨著人年齡的增長、近視的加劇或是相關代謝性疾病的發展 ， 當出現例如病理性近視、年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變等眼底疾病時 ， 眼底會新生一些不必要的血管 。 這些新生血管會侵犯脈絡膜血管、視網膜感光細胞層等原本正常的眼底組織 ， 使視功能受損 ， 嚴重的還會導致失明 。
人們發現 ， 血管內皮生長因子（VEGF）對于新生血管的形成起著重要作用 。 因此 ， 玻璃體腔注射康柏西普、阿柏西普和雷珠單抗等VEGF抗體類藥物是目前臨床治療新生血管性疾病的主要方法 。
遺憾的是 ， 這些藥物難以長時間集中作用于眼底病灶 ， 臨床治療時通常需要一個月注射一次 。 即便這樣 ， 其有效率也僅為40%~60% 。
“一直以來 ， 這都是臨床治療的瓶頸 。 我們想知道有什么辦法可以提高治療效率 。 ”論文第一作者、北京朝陽醫院主治醫師田穎博士告訴《中國科學報》 。
論文通訊作者、北京朝陽醫院眼科教授陶勇多年從事相關臨床診療 。 他通過建立眼內液臨床樣本庫和發展微流控眼內液檢測方法發現 ， 眼底新生血管性疾病不僅含有高水平的VEGF ， 而且富集了IL-6、IL-1β、TNF等大量的炎癥因子 ， 兩者之間具有明顯的正相關性 。
“這提示我們 ， 如果在控制VEGF的同時也拮抗這些炎癥因子 ， 有可能改善其治療效果 。 ”田穎說 。
新策略：“綁定運送、各自作戰”
此前研究發現 ， 體內調節性T細胞（Treg）來源的外泌體（rEXS）有抑炎功能 ， 但將它和VEGF抗體（aV）簡單混合注射效果提升并不理想 。
“我們同時發現 ， rEXS可以趨化到病灶相應靶標處展開拮抗工作 ， 但VEGF抗體無法精準到達相應靶標 。 ”本文的并列第一作者、中科院過程工程研究所博士張帆說 ， “如果將aV與rEXS簡單連接 ， 雖實現時空一致 ， 但由于二者相互束縛 ， 不能各自釋放尋找靶標 ， 不利于兩者協同治療 。 ”
這就好比兩個士兵分別有各自的任務 ， 為了方便將他們綁在一起送到“作戰區” ， 若執行任務時還不“解綁” ， 就會影響他們的工作效率 。
經過設計探究 ， 研究人員打算在“繩子”上下功夫 。 如果到了“作戰區” ， 用于捆綁的繩子能夠自動斷掉 ， 豈不是兩全其美？
據發現 ， 眼底新生血管病灶處有大量基質金屬蛋白酶（MMP） ， 有研究者已經設計出了可被MMP裂解的肽段 ， 即MMP敏感肽段（cL） ， 其已在腫瘤新生血管研究領域大量應用 。
“我們就拿cL做‘繩子’ ， 創建了rEXS-cL-aV體系 ， 實現了注射時綁定運送 ， 到了病灶處、碰見MMP ， ‘繩子’自動裂解的效果 。 ”張帆說 。
小鼠和食蟹猴的脈絡膜新生血管動物模型實驗證明 ， 單次注射rEXS-cL-aV即可顯著抑制新生血管性疾病的發生和發展 ， 效果顯著優于現有的單獨VEGF抗體治療方法 。