膽囊癌|乙肝在研新藥JNJ-3989，TLR7激動劑GS-9620，從機制上區分它們老年病

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全球多數乙肝在研新藥都是以功能性治愈HBV作為目標，即實現乙肝表面抗原消失。在這個方面，以siRNA與核酸聚合物（NAPs）表現相對理想，已經能夠顯著調降表面抗原水平，尤其是HBV-siRNA分子。

【膽囊癌|乙肝在研新藥JNJ-3989，TLR7激動劑GS-9620，從機制上區分它們】乙肝在研新藥JNJ-3989 ， TLR7激動劑GS-9620 ，從機制上區分它們
siRNA靶向的是HBVRNA ，通過基因沉默RNA干擾機制（RNAi）直接作用于靶RNA ，來誘導其降解并抑制編碼蛋白表達。隨著siRNA與RNA誘導的沉默復合物（RISC）一起結合并誘導HBVRNA的切割來發揮有效調降乙肝表面抗原（HBsAg）作用。
近幾年來， HBV-siRNA比較有代表的是ARC-520 ，雖然它已經終止了臨床開發。 ARC-520是全球首個在慢性乙肝受試者中開展臨床試驗的siRNA分子，其第1期臨床試驗核心結論包括可以使一部分慢乙肝的乙肝表面抗原消失，但其毒性問題限制了進一步評估。
總體來看， HBV-siRNA已在臨床前HBV感染小鼠模型和臨床開發中，被證明可顯著調降HBVDNA和HBsAg的水平，剩余的工作就是不斷改良，開發出安全系數更高的siRNA ， ARO-HBV（JNJ-3989）也是這一類靶點，當前依然處在2b期，算是全球較有代表性的。 JNJ-3989是箭頭生物制藥公司開發的一種使用 N-乙酰半乳糖胺（N-乙酰半乳糖胺；GalNAc）處理的小核酸藥物。與ARC-520不同的是， ARC-520采用靜脈內給藥， JNJ-3989采用皮下給藥。
以往在一項JNJ-3989+核苷類的 1/2 期臨床開發中，每月使用JNJ-3989 ，可以讓所有受試者的血清HBsAg下降至少 1 log IU/mL ， 88%的受試者HBsAg低于 100 IU/毫升，并且 HBsAg 平均調降超過 1 log IU/mL維持了 6 個月。
從靶點、作用機制方向， JNJ-3989與楊梅公司研發的AB-729、VIR公司研發的VIR-2218都屬于HBV-siRNA制劑，在這些在研乙肝新藥臨床試驗中，也已證明了可有效調降HBsAg能力。目前， 3989還在與JNJ-6379（衣殼組裝調節劑）、核苷類三聯療法2b期進一步評估。

如果將靶向HBVRNA的siRNA看作未來慢乙肝新型直接作用抗病毒療法， TLR7激動劑就是未來慢乙肝新型免疫療法的方向之一。雖然，國內對新型免疫療法更偏向于開發治療性乙肝疫苗，但TLR激動劑也相當熱門。
以吉利德公司（Gilead Sciences）開發的GS-9620為例，它是一種口服活性TLR7小分子激動劑，不針對乙肝病毒本身，而是用來調降慢性乙肝受損的宿主免疫反應。 GS-9620在以往動物實驗中，已觀察到對乙肝表面抗原、乙肝e抗原的調降能力，并在肝臟中誘導抗病毒免疫反應。

小番健康結語：以上是對全球慢性乙肝創新藥開發的兩個方向的簡單介紹，從未來乙肝藥物開發前景來看，比較有代表性且已表現出前景的是小核酸藥物中的siRNA ，代表化合物有箭頭制藥公司的JNJ-3989、VIR公司的VIR-2218和楊梅制藥公司的AB-729 ，它們都在第2期臨床開發中，是未來新型直接作用抗病毒藥物（DAA）的風向標。
不直接針對病毒本身，而是針對宿主免疫系統的，比如國內外正在研發的治療性乙肝疫苗、免疫檢查點抑制劑和TLR7/8/9激動劑等，它們是未來新型免疫調節劑的風向標。以上試驗數據和相關結論，來源于箭頭生物制藥和吉利德以往研究進展。