乙肝|乙肝創新藥物開發，siRNA/ASO等小核酸藥物，機制及開發前景如何核糖核酸|新型冠狀肺炎|用藥指

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近幾年來，一些新機制乙肝創新藥物前仆后繼地被推向臨床試驗以評估它們的有效性和安全性。為什么科研人員需要推進這些新機制候選藥物，目前慢性乙肝藥物開發主要面臨哪些問題呢？siRNA、ASO等小核酸藥物前景如何？

乙肝創新藥物開發， siRNA/ASO等小核酸藥物，機制及開發前景如何
比如，核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（Peg-IFN）是全球已批準的抗乙肝標準療法。在NA藥物發現中，按先后獲批同類靶點的已有拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF），還有一種在國外上市的馬來酸貝西福韋酯。
這些NA可以抑制HBVDNA復制，即抑制乙肝病毒逆轉錄步驟，高效快速的調降HBVDNA和ALT的水平，但它們的機制并沒有調降乙肝表面抗原（HBsAg）或cccDNA的能力。 NA長期使用所面臨的另一個問題是，可能出現耐藥性。
干擾素主要機制是免疫刺激作用，相比NA ，干擾素可以誘導更高HBsAg清除，但多見不良反應。這時，臨床研究人員就設想把核苷類+干擾素組合療法使用，以直接作用抗病毒藥物聯合免疫調節劑的方法實現了相對于單獨使用干擾素或核苷類更理想的結果。但是，即便是這種組合療法，在實現HBsAg清除率方向，也是差強人意的，還遠未達到消除HBV的需求。
所以，這時全球科研人員都在深入研究乙肝病毒生命周期中的更多步驟（除抑制逆轉錄步驟外），以發現更多新機制。目前，全球在研乙肝創新療法之中，多數都是開發針對功能性治愈HBV的候選藥物，主要以兩個方向來實現這一目標，一方面是直接作用抗病毒藥物（DAA），就是針對HBV復制周期來直接抑制乙肝病毒復制，另一方面是開發作用于宿主藥物，即誘導HBV特異性免疫反應。

上一章我們詳細介紹了如TLR7/8/9激動劑，它們都屬于新型免疫創新療法，針對的即是宿主，并不針對乙肝病毒本身。直接針對乙肝病毒本身的創新療法且正在臨床開發中的有：
病毒進入抑制劑，這類化合物針對HBV通過受體吸附和侵入肝細胞的過程進而開發；衣殼組裝調節劑（CAMs），這類化合物靶向HBV核衣殼組裝，由核心蛋白形成并包裹pgRNA和聚合酶；靶向HBVRNA ， HBVRNA的行為類似于mRNA ，后者被翻譯成病毒蛋白和前基因組RNA（pgRNA），后者在核衣殼中被逆轉錄為HBV基因組DNA 。
上面這種新方向，即抑制乙肝病毒RNA的，也就是我們常說的小核酸藥物小干擾RNA（siRNA）與反義寡核苷酸（ASO），也可以稱它們為RNA抑制劑。這些在研乙肝病毒小核酸藥物，在最近幾年中，被科研人員推進到臨床試驗相當多。相較于傳統小分子藥物， siRNA、ASO等小核酸藥物更吸引藥企開發。
比較有代表性且已經處在2期后半部分的有，葛蘭素史克公司（GSK）的 beprovirsen（GSK836），就是一種新型ASOs 。 GSK836通過靶向所有HBV mRNA以及pgRNA中的共同序列，來減少cccDNA的所有轉錄物。最近， GSK也已將GSK836的臨床前和第1期臨床試驗安全性方面新數據在國際雜志上更新出來。

【乙肝|乙肝創新藥物開發，siRNA/ASO等小核酸藥物，機制及開發前景如何】小番健康結語：以GSK836為代表的HBV ASOs分子，還有siRNA等小核酸藥物，均是以抑制乙肝表面抗原產生，進而實現功能性治愈HBV 。當然，小核酸藥物也面臨一些問題，例如毒性和脫靶效應等，主要表現在以往一些已終止臨床開發案例中被發現肝腎毒性、免疫反應毒性等，這些是小核酸藥物在推進到臨床試驗中比較常遇到的，也是需要改進的方向。