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Nature年度重磅發布抑郁癥“藍皮書”之抑郁癥的發生機制

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Nature年度重磅發布抑郁癥“藍皮書”之抑郁癥的發生機制
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雖然悲傷的時刻不可避免的 ， 大多數人最終會戰勝悲傷 。 但這在臨床抑郁癥不同 ， 它更殘酷：所有的幸福感都消失了 ， 生活一團亂麻 。 全世界有超過60%的企圖自殺者患有抑郁癥 。
抑郁癥的原因是多方面和復雜的 ， 但隨著研究的深入 ， 抑郁癥的生物學機制逐漸為人所知 。
2022年8月24日Nature雜志對于抑郁癥發表了Outlook系列評論文章概述了抑郁癥的發生和藥物研究進展 。
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抑郁癥和肥胖的惡性循環
脂肪組織可分泌一系列免疫細胞 ， 這些細胞產生與炎癥相關的信號蛋白 。 肥胖患者存在慢性炎癥反應 ， 產生過多炎癥因子和炎癥相關的蛋白 。 其中某些細胞因子通常被用作抑郁癥的生物標志物 。
研究表明抑郁患者外周和大腦細胞因子水平升高 。 促炎細胞因子可引起胰島素抵抗 ， 誘發2型糖尿病 。 2型糖尿病的患者肥胖的風險增加 ， 因此有可能由抑郁癥引起的細胞因子水平升高導致肥胖 。 抑郁癥患者和肥胖患者均存在明顯的炎癥因子水平的升高 ， 這很難理清其中的因果關系 。
皮質醇可增加血糖水平 ， 為大腦提供更多葡萄糖 。 這在短期內是一個有益的反應 。 但研究表明 ， 皮質醇異常的生化反應可能會隨著抑郁癥等情緒障礙的發作而延長 。
表現出抑郁樣行為的獼猴皮質酮的水平明顯增加 ， 此外抑郁癥患者中同樣存在皮質酮水平的升高 。 肥胖患者中也存在皮質酮升高 ， 這種升高進一步促進體重的增加 。 與抑郁癥相關的高水平皮質醇可以促進肥胖 ， 與肥胖有關高水平皮質醇也會加劇抑郁癥 ， 因此皮質酮也成為肥胖和抑郁癥惡性循環的關鍵因素 。
盡管目前提出個性化減少卡路里攝入 ， 補充維生素D和ω-3脂肪酸等治療方案 ， 這種量身定制的治療方法并不適用于絕大多數肥胖和抑郁癥患者 。
這兩種疾病之間的相互交織和重疊的生物機制 ， 互為因果 ， 加劇彼此疾病進程 ， 陷入惡性循環 ， 在這個循環中炎癥因子和皮質酮作為關鍵調節因子參與其中 。
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圖1：炎癥因子和皮質酮介導的惡性循環
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抑郁癥的神經發生
目前認為隨著新的神經元取代衰老的老神經元 ， 某些大腦功能可能取決于神經元死亡和新生之間的微妙平衡 。 壓力應激事件可能通過影響海馬腦區神經元死亡速度打破這個微妙的平衡 。 這一失衡在抑郁癥患者海馬腦區萎縮 ， 功能連接紊亂中進一步得到證實 。
每一個繁殖季節后鳥類鳴禽都會大量丟失神經細胞 ， 在鳴禽交配之前 ， 控制運動的大腦區域的神經元數量暴增 ， 這使它們能夠發出頻繁、悅耳的歌聲來吸引配偶 。 但在季節結束后 ， 鳥類基本上會沉默 ， 并迅速失去神經元 ， 失去了歌唱行為動機 。 當壓力改變人類的神經元生長時 ， 人類動機行為也會減少 ， 表現為抑郁 。
CatherineBelzung研究團隊通過抑制驅動細胞凋亡的基因后可促進神經再生 ， 這可阻斷慢性應激誘發的抑郁樣行為 。 抗炎化合物黃芩苷也能夠通過促進海馬神經再生增強應激抵抗性 。
盡管多個證據指向通過促進海馬神經再生具有抗抑郁的潛能 ， 但同時存在質疑：成年海馬是否真的存在神經再生？海馬神經再生對于應激的敏感性是必要的 ， 但可能不是充分的 。 另外 ， 海馬神經再生的確切分子機制目前還處于未知 。
已有研究表明新生的海馬神經元隨后整合到已存在的成熟神經網絡中 。 但是目前功能磁共振技術無法實現單細胞水平的功能連接檢測 ， 因此無法確定促進神經發生后有多少真正整合到神經網絡中 。