乙肝|乙肝創新療法開發，推動新化合物，簡述進入抑制劑機制以及前景創新藥

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當前的乙肝標準抗病毒療法無法禁用共價閉合環狀DNA（cccDNA），這也是導致乙肝病毒持續存在與復發的主要原因。在研全球乙肝創新藥，多數是以實現功能性治愈HBV為目標，這就意味著，必須在停用這些在研創新藥單藥療法或聯合其他藥物后，實現乙肝表面抗原（HBsAg）血清學清除， HBVDNA檢測不到。

乙肝創新療法開發，推動新化合物，簡述進入抑制劑機制以及前景
以往在開發并推進核苷（酸）類似物（NAs）進入臨床開發過程中，科研人員發現，因為整合的HBVDNA以及cccDNA的存在，導致功能性治愈HBV相當困難，而目前的全球乙肝在研新藥則相比核苷類，定位了更高的目標，即要求實現持續的HBsAg清除。
【乙肝|乙肝創新療法開發，推動新化合物，簡述進入抑制劑機制以及前景】為了發現和推進新靶點、新機制化合物進入臨床試驗，過去已經有了病毒進入抑制劑、衣殼組裝調節劑、RNAi、表面抗原抑制劑等等，一些潛在新療法還不怎么好分類，這些新機制候選藥物多是新型免疫療法，而能夠直接或者間接影響cccDNA的化合物，目前都在早期發現階段和臨床前，比如上一章提及的堿基編輯器和2024年計劃進入臨床試驗的基因編輯候選者。
雖然，這些直接影響cccDNA的候選者，都還在早期研究中，但是，一些間接影響cccDNA的新療法，如衣殼組裝調節劑已有很多正在人體臨床試驗來評估它們的有效性和安全性。

病毒進入抑制劑，全球已有一款專門針對HDV感染的創新藥Hepcludex ，其他藥企開發的病毒進入抑制劑，基本上圍繞單獨HBV感染、HDV感染或HBV/HDV合并感染都在臨床前或臨床開發。 Hepcludex現在已是吉利德科學新藥管道中的丁肝重要創新藥，它是一種合成的肉豆蔻化肽，來源自L-HBsAg的前S1結構域，和NTCP受體相互作用，是一種針對乙肝病毒、丁肝病毒感染而研發的一流病毒進入抑制劑。
這種肽，主要抑制乙肝病毒的從頭感染，這種新機制已在許多臨床前動物實驗中被科研人員證明。當然， Hepcludex在影響乙肝表面抗原方面，還沒有看到理想的數據支持。在2022年歐洲肝臟大會上，科研人員也有帶來這款丁肝新藥Hepcludex的多項臨床試驗新數據，在丁肝方面， Hepcludex是一騎絕塵，也是最早進入市場的進入抑制劑，繼續在有效性和安全性優于以往療法（干擾素）。
現如今，開發新型HBV/HDV進入抑制劑也相當多，比如，國內科研人員開發的HH-003、賀普拉肽都在2期， HH-006在1期；國外科研人員開發的如hzVSF、2022年年中在Assembly Biosciences公司發現管道中的一種可口服新型HBV/HDV進入抑制劑等。

先談談ImmuneMed公司研發的hzVSF ，它是一種新型人源化病毒進入抗體，通過阻斷病毒與其受體的相互作用，以限制病毒進入易感細胞。在早期的土撥鼠肝炎病毒(WHV)模型研究中， hzVSF的新穎機制已證明對 WHV 的有效性和安全性，目前， hzVSF正在2期。
吉利德的Hepcludex以及全球正在開發中的HBV/HDV進入抑制劑，多數是皮下注射給藥， Assembly Bio公司今年發現管道中的進入抑制劑則是一款全口服進入抑制劑，在給藥便利性方面有了改進，這是一種小分子化合物，計劃明年上半年提名候選者名字。 Albireo Pharma公司的臨床前候選藥物A2342 ，也是口服給藥。