STTT：于金明院士團隊深度解析放療與免疫治療的發展前景( 三 ) _健康小知識

尋找提示iRT療效的生物標志物
雖說免疫+放療的iRT模式前景廣闊，但與現有免疫治療類似，也并非所有患者都能從治療中獲益，因此理想的使用策略就是通過生物標志物，優先篩選出潛在的獲益人群， PD-L1表達、腫瘤突變負荷（TMB）這些標志物，估計也不能直接照搬到iRT當中，所以還是需要從機制出發來尋找適用的新型標志物。

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尋找合適的生物標志物也并非易事
（圖片來源：Cancers）
例如屬于DAMPs之一的鈣網蛋白（calreticulin），就是放療誘導免疫原性細胞死亡的關鍵分子，它的出現可能就提示放療有效調節了免疫應答；于金明院士團隊還提到了外周血淋巴細胞絕對計數（ALC），有研究顯示治療前后的ALC水平均與放療遠端效應有關，可以用于療效預測和預后評估。
來自臨床實踐的iRT應用模式初探
免疫治療和放療的聯合要想實現1+1>2 ，當然也不是易如反掌，免疫治療的藥物類型、免疫與放療的先后順序、放療的劑量、分割及照射部位，都可能影響聯合治療的效果，有許多研究在探索最優使用模式，從而將協同增效最大化。

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影響iRT療效和安全性的因素確實非常多
1）放療的劑量及分割
放療對免疫應答的調節，在一定范圍內也有“劑量依賴性” ，但≥15Gy的高劑量放療又可能導致免疫抑制，因此可以考慮大分割放療模式，已有在晚期NSCLC中開展的早期臨床研究顯示，高劑量大分割SBRT（50Gy/4次）聯合PD-1抑制劑在多個療效終點上，都優于傳統放療（45Gy/15次）+PD-1抑制劑[10] 。
2）放療的照射部位
研究顯示，放療照射位于不同部位的轉移病灶，對全身免疫應答也會產生不同的影響，最理想的當然是把所有病灶都照射一遍，但考慮到患者的耐受性，可能應優先考慮低劑量放療，還應注意不同癌癥對放療的敏感性問題。
3）放療的使用時機
目前學界爭論最大的話題，就是免疫治療和放療應該是“序貫使用”還是“同步使用” ，雖然PACIFIC研究的免疫鞏固模式，也就是先放療（放化療）后用免疫大獲成功，但從一些真實世界研究來看，序貫治療患者的肺炎發生率也還是比較高的[11] ，另外在放療后開始使用免疫治療的時機，可能也與療效有關。
而以KEYNOTE-799為代表的一些臨床早期研究則顯示，免疫治療與放療同步使用有望進一步提高療效，安全性也與序貫治療大體相當，這也是近年來大規模臨床研究的重點探索方向。于金明院士團隊還介紹，以納米材料作為免疫調節劑或放療增敏劑，還有望進一步提升iRT的療效。

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免疫治療與放療聯合使用時不同的次序，也會導致不同的影響
（圖片來源：Cancer）
4）免疫療法的選擇
有回顧性研究顯示， PD-1/L1抑制劑聯合放療，用于NSCLC患者的療效明顯優于CTLA-4抑制劑+放療[12] ，但結論仍有待前瞻性數據證實，還不能說PD-1/L1抑制劑是更合適放療的搭檔。
正在進行的CheckMate-73L研究，則將評估PD-1+CTLA-4雙免疫方案與PD-1抑制劑單藥，在局部晚期NSCLC中作為免疫鞏固治療的價值，不過從II期研究來看，雙免疫方案的毒性及其導致的停藥是不容忽視的[13] 。
5）iRT毒性問題
放療可能導致肺損傷、心臟疾病和肝損傷，而免疫治療也有免疫相關肺炎、結腸炎、肝炎等典型副作用，二者聯合使用的安全性也是臨床焦點，例如NSCLC臨床研究中比較多見的放射性肺炎問題，不過現有數據顯示，放射性肺炎大多并不嚴重，需醫療干預乃至危及生命的3-4級肺炎比較少見，風險還是小于治療獲益的。