STTT：于金明院士團隊深度解析放療與免疫治療的發展前景 _健康小知識

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給免疫治療“找個理想的伴兒” ，用聯合治療破解當前制約免疫治療的瓶頸，可能是最近幾年里許多科學家和醫生的頭等大事了。正在進行中的免疫治療臨床研究，就有八成在做聯合治療[1] 。
作為傳統的癌癥局部治療手段，放療就在免疫聯合治療臨床研究中屢屢出場，因為學界已經逐漸意識到，放療的作用并不局限于局部控制病灶，它的免疫調節效應也非常值得利用。
尤其是在局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中，同步放化療后再使用免疫鞏固治療的“PACIFIC模式”大獲成功，更讓放療與免疫治療的聯合備受期待。打破制約免疫治療的枷鎖，讓放療老樹開新花，具體應該向哪些方向進軍呢？
中國工程院院士、山東省腫瘤醫院院長于金明教授團隊，近期就在SignalTransductionandTargetedTherapy期刊專門發文，暢談了新時代放療+免疫治療模式（iRT）的發展前景。國內放療領域的大咖出手，必然不同凡響[2]！
論文首頁截圖
早在1953年，就有人發現了放療的“遠端效應”（abscopaleffect），即局部放療可能使遠處未被照射的病灶消退，以今天的眼光來看，這就是放療免疫調節效應的表現， 2012年一篇登上《新英格蘭醫學雜志》的研究也證實了這一點[3] 。
而從臨床前研究來看，放療幾乎能影響免疫治療的整個過程，從免疫細胞的致敏和激活，到癌細胞抗原釋放和被提呈，釋放促炎性細胞因子，調節微環境中的其它細胞……所以在2005年，就有人提出了聯合放療+免疫治療的iRT模式[4] 。
經歷幾十年的發展后，今天的放療相比幾十年前更是強大得多，比如用于部分早期可手術的NSCLC患者時，精準放療的長期療效完全能匹敵手術[5] 。放療自身越是精準高效，就能越好地配合免疫治療。
所以在PACIFIC研究之前，已經有學者嘗試過iRT的聯合治療模式，而PACIFIC研究的成功更是讓學界“腦洞大開” ，比如MD安德森癌癥中心的張玉蛟教授，就提出了I-SABR的創新iRT模式[6] ，各種臨床研究更是如雨后春筍一般層出不窮。

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I-SABR模式的作用機制
不過于金明院士團隊指出，其實在作用機制上，放療對免疫治療的影響也明顯是一把“雙刃劍” ，需要綜合考量放療對癌細胞、免疫細胞以及微環境中各種間質細胞的影響，才能做好真正精準的iRT 。
放療對癌細胞的影響
放療主要通過兩種途徑殺傷癌細胞，即高能放射線直接誘導DNA斷裂或誘導癌細胞內活性氧的產生，而這兩種途徑都會進一步影響癌細胞和免疫細胞的生物學行為，從而改變腫瘤微環境，進而影響到免疫治療。
比如在發生DNA斷裂后，癌細胞就需要激活DNA損傷修復（DDR）機制，但各種致癌基因突變往往會導致DDR異常，繼續增加癌細胞基因組的不穩定性，從而激活cGAS-STING信號通路，免疫系統就很可能收到警報而被激活。
放療在癌細胞內誘導生成的活性氧，也可以通過類似的途徑激活STING通路，誘導I型干擾素介導的抗腫瘤免疫應答，此外含有DNA的癌細胞外泌體也可能轉運到樹突狀細胞，這些都是放療激活系統性抗腫瘤免疫應答的潛在機制。
放療對腫瘤間質細胞的影響
腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）是大多數腫瘤間質內的主要成分，它們并不容易被放療直接殺死，但也會出現DNA損傷和下游信號通路的變化。有研究顯示，放療會一定程度上限制CAFs的促癌作用，但同時被放療照射后的CAFs又有免疫抑制作用，因此放療對間質細胞的影響還需要深入評估。