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難治復發淋巴瘤？浙大新型細胞治療技術登上《自然》雜志 臨床結果令人欣喜

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本文轉自：浙江日報
浙江新聞客戶端見習采訪人員涂佳煜通訊員吳雅蘭柯溢能
14次不同方案的化療、20次放療、全胃切除手術……4年多前 ， 來自廣東的孫先生（化名）被確診為“彌漫大B細胞淋巴瘤”后 ， 開始了漫長而痛苦的治療 ， 嘗試了幾乎所有方案 ， 效果卻不盡人意 。 絕望之中 ， 他感到命運似乎已經給自己判下“死刑” 。
2020年5月 ， 孫先生來到浙江大學醫學院附屬第一醫院 ， 經過前期的評估 ， 接受了全新的PD1-19bbzCAR-T細胞治療 。 如今 ， 他無病生存已超過2年 。
“感謝新的CAR-T療法 ， 給了我第二次生命！”孫先生激動地說 。
這是迄今為止全球CAR-T細胞治療難治復發淋巴瘤中 ， 高緩解率和低毒副反應的最好臨床結果 ， 標志著中國學者在CAR-T細胞研發及臨床轉化應用領域已處于國際領先地位 。
北京時間8月31日 ， 國際頂尖雜志《自然》刊登了這項研究成果 ， 浙大一院胡永仙主任醫師等為論文共同第一作者 ， 黃河教授為第一通訊作者 ， 邦耀生物劉明耀教授為共同通訊作者 ， 其團隊成員張楫欽為第一作者 。
難治復發淋巴瘤？浙大新型細胞治療技術登上《自然》雜志 臨床結果令人欣喜
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全球首次 ， 研制新型CAR-T細胞產品
【難治復發淋巴瘤？浙大新型細胞治療技術登上《自然》雜志 臨床結果令人欣喜】以往CAR-T細胞制備 ， 采用的是患者本身的淋巴細胞在體外通過病毒轉染的方法 ， 將針對腫瘤靶點的CAR分子整合到T淋巴細胞中 ， 形成CAR-T細胞 。
目前 ， 北美和中國均已上市多款CAR-T產品 ， 為難治復發惡性淋巴瘤患者帶來了生的希望 ， 成為惡性腫瘤治療領域最具有突破性的技術 。
不過 ， 傳統的CAR-T產品存在一些亟待突破的問題 。 首先 ， 用病毒轉染方法制備CAR-T細胞 ， 存在靶點隨機插入導致CAR-T細胞質量良莠不齊的情況 。 隨機插入基因片段還有導致腫瘤基因改變的風險 。 此外 ， 目前產品對難治復發淋巴瘤的完全緩解率僅約50%左右 ， 療效有待提高 。 且腫瘤細胞的快速殺滅和細胞因子釋放 ， 還可能產生嚴重毒副反應 。
為此 ， 全球的科研工作者都在努力研發非病毒定點靶向基因轉導技術 ， 消除目前CAR-T制備方法的不足 ， 進一步改造免疫細胞中的關鍵基因 ， 達到更好的療效和更低的毒副反應 。
浙大一院黃河教授團隊與邦耀生物劉明耀教授團隊正是在這一領域攻堅克難 。 他們利用2020年獲諾貝爾獎的CRISPR/Cas9基因編輯技術 ， 對T淋巴細胞中PD1位點精確敲除 ， 定點插入針對腫瘤細胞的靶向CD19CAR分子 ， 構建全新的非病毒定點整合CAR-T細胞（PD1-19bbz） 。
實驗室研究結果表明 ， 使用同源臂長度為800bp的線性雙鏈DNA作為模板 ， 可以通過同源介導修復（HDR）機制獲得數量最多的CAR整合細胞；PD1-19bbz無論在PD-L1高表達還是低表達的腫瘤細胞中 ， 都體現出更強大、更持久的殺傷效果 ， 小鼠生存率得到顯著提高 。
世界首例 ， 非傳統CAR-T細胞治療淋巴瘤臨床研究
2020年 ， 孫先生來到浙大一院時 ， 腹腔內多發淋巴瘤病灶 ， 且淋巴瘤侵犯腸壁 。 黃河團隊研究認為 ， 淋巴瘤侵犯腸壁是CAR-T治療的相對禁忌癥 ， 在接受CAR-T細胞治療時容易發生腸穿孔 。 因此 ， 孫先生已不再適合接受傳統的CAR-T細胞治療 。
而全新的PD1-19bbzCAR-T細胞 ， 發生細胞因子風暴和其他并發癥的發生風險低 ， “或許可以給病人一個生還的機會 。 ”
在完成各項臨床研究報批后 ， 2020年5月26日 ， 浙大團隊為孫先生輸注PD1-19bbzCAR-T細胞 。 6月9日 ， 孫先生CAR-T細胞回輸后14天各項指標正常 ， 經評估后出院 。 回輸后1個月的PET-CT評估顯示 ， 孫先生體內原腹腔侵犯腸道粘膜部位的大包塊腫瘤已完全消失 。 如今 ， 孫先生無病生存已超過2年 。