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為何1+1＞2？CTLA-4/PD-1協同增強機制

健康知識養生常識

作者：癌圖騰
眾所周知 ， anti-PD-1聯合anti-CTLA-4可以顯著提高二者療效 ， 但因為治療引起免疫相關副作用 ， 限制了二者聯合用藥的廣泛使用 。
*CheckMate067MedianOS(minimumfollow-up,6.5years)was72.1,36.9,and19.9monthsinthecombination,nivolumab,andipilimumabgroups
PD-1/CTLA-4雙抗 ， 希望實現1+1＞2的效果 ， 提升療效 ， 降低免疫相關副作用 。 康方生物的開坦尼（卡度尼利單抗注射液）拔得頭籌 ， 6月29日被附條件批準上市 ， 用于治療復發或轉移性宮頸癌（R/MCC） 。
CTLA-4+PD-1的協同效應
在今年5月份NatureImmunology發表綜述 ， 賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院AlexanderC.Huang和威爾·康奈爾大學醫學科學研究院RobertaZappasodi ， 系統闡述了CTLA-4抗體、PD-1抗體作用的細胞分子基礎 ， 有助于理解二者單藥治療、聯合治療、雙抗臨床療效 。
腫瘤微環境的免疫細胞
CTLA-4和PD-1抗體發揮效應 ， 主要依賴于腫瘤微環境中的T細胞 。 不同T細胞亞群有不同的功能 ， 具體參考下面內容：
為何1+1＞2？CTLA-4/PD-1協同增強機制
文章圖片
免疫細胞和腫瘤預后（NatRevCancer.2020.）
CD8+細胞毒性T細胞
在多種腫瘤（黑色素瘤、大部分鱗狀細胞癌(SCCs)、大細胞肺癌和腺癌）浸潤CD8+細胞毒性T細胞與較長的無病生存期(DFS)和/或整體生存率(OS)改善呈正相關 。
T輔助細胞
CD4+T輔助細胞 ， 有很多亞群（Th1/2/17/Treg/Tfh等） ， 執行不同功能 ， 因而可能對于腫瘤預后產生不同的影響 。
Th1
Th1型CD4+T細胞及其分泌的細胞因子（IFN-γ）等與良好的腫瘤預后相關 。 但是也有例外 ， 有報道th1與非小細胞肺癌(NSCLC)手術后2年生存率下降有關 。
Th2
Th2細胞的存在與侵襲性腫瘤相關 。 例如 ， Th2型炎癥與胰腺癌患者的生存率縮短有關 ， 其中胰腺癌患者的腫瘤浸潤性Th2細胞與原位成纖維細胞產生TSLP ， 調節髓樣樹突細胞(mDCs) ， TSLP誘導Th2細胞極化 ， 進一步驅動Th2型炎癥和胰腺癌不良預后 。
Treg
FOXP3+Treg與預后的關系 ， 也因腫瘤而異 。 對于宮頸癌和腎癌 ， FOXP3+Treg與不良預后密切相關 ， 而在結直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌和血液系統惡性腫瘤 ， 則呈正相關 ， 對小細胞肺癌 ， 膠質瘤 ， 膠質母細胞瘤等無明顯影響 。
TFH
TFH細胞是一種特化的T輔助細胞 ， 有助于生發中心的形成和維持 ， 以及B細胞的成熟和獲得免疫記憶 。 目前的共識是 ， 腫瘤相關三級淋巴樣結構(TLSs)中的TFH細胞-B細胞軸有利于塑造抗腫瘤的免疫環境 。
CTLA-4和PD-1抗體作用免疫細胞差異
AlexanderC.Huang和RobertaZappasodi總結了已有的研究 ， 用下面這張圖比較清晰的闡述了二者的作用差異及協同機制的可能性 。
為何1+1＞2？CTLA-4/PD-1協同增強機制
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PD1抗體主要活化的是耗竭T細胞（TEX）次要活化細胞毒性T細胞（CTL）也可活化抑制性的調節性T細胞（Treg）抑制TFH活性
CTLA-4抗體主要活化TH1細胞次要活化TFH細胞和TEX抑制Treg
這部分的數據主要來自于單藥的結果 ， 聯合用藥或者雙抗 ， 則會產生很多種可能性 。 耗竭T細胞（Tex）的活化 ， PD-1和CTLA-4可能起到協同作用CTLA-4抗體同時活化了TH1效應細胞對于抑制性Treg ， CTLA-4抗體是否可以抵消PD-1抗體的活化作用？ ， 如果可以 ， 顯然是非常理性的 。 而CTLA-4抗體活化TFH的作用 ， 是否會被PD-1抗體抵消掉？如果是 ， 那么腫瘤局部三級淋巴結構的形成會受到影響 ， B細胞的抗腫瘤活性會被削弱 。 之前Nature有多篇文章報道了B細胞在免疫檢查點治療中的重要意義 。 （有效區分“應答患者”和“無應答患者” ， B細胞在Immunoscore中的價值）


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