山東省立醫院王欣教授：多手段多學科降瘤伏癌，規范彌漫大B細胞淋巴瘤淋巴瘤診治管理 _健康小知識

淋巴瘤是淋巴組織來源的惡性腫瘤，主要發生在二級淋巴器官或結外組織中。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是我國最多見的淋巴瘤亞型，侵襲性強且具有高度異質性[1] 。然而，近年來隨著治療藥物及治療手段的更新，目前約有60%的患者可長期維持疾病緩解或完全治愈。《醫師報》緊跟前沿，此次特別邀請山東省立醫院王欣教授為大家分享DLBCL治療及不良反應管理現狀。

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DLBCL為淋巴瘤最常見亞型，五年生存率總體較高大多數淋巴瘤起源于B淋巴細胞，包括霍奇金淋巴瘤與非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤占B細胞淋巴瘤90%以上。 DLBCL為發病率最高的一種侵襲性B細胞淋巴瘤[2] ，據2011年我國24個中心聯合分析報告顯示， DLBCL占所有B細胞淋巴瘤54% ，占所有淋巴瘤35.75%（圖1）[3] 。近年來， DLBCL五年生存率總體較高，國外可達70% ，國內部分地區可達65% 。

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圖1淋巴瘤類型
切除術治療手段多元，未來前景可期目前，化療仍然是DLBCL的主要治療手段。 19世紀80年代前， CHOP方案（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松）是首個針對DLBCL的聯合化療方案，其治愈率為30%～35%[4] 。 1997年， CD20單克隆抗體利妥昔單抗問世，成為DLBCL治療史上的里程碑，極大提高了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[5] 。現階段， R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松）作為DLBCL的一線標準治療方案廣泛應用于臨床實踐。實施標準一線R-CHOP方案治療后，約2/3患者可獲得長期緩解或完全治愈，約1/3患者治療效果不佳或出現復發。
近年來分子分型的研究使DLBCL進入靶向治療時代，分子診斷指導DLBCL的分子靶向治療成未來趨勢。 2018年，《新英格蘭醫學雜志》發表了針對DLBCL劃分的4個基因亞型（圖2）：MCD型（同時出現MYD88L265P和CD79B突變）， BN2型（同時具有BCL6易位和NOTCH2突變）， N1型（僅有NOTCH1突變）和EZB型（具有EZH2突變和BCL2易位），其中MCD和N1型使用傳統治療方案預后差，需要考慮其他治療方案6[6] 。
【山東省立醫院王欣教授：多手段多學科降瘤伏癌，規范彌漫大B細胞淋巴瘤淋巴瘤診治管理】目前臨床基于精準分型對不同患者采用針對性靶向藥物治療。上海瑞金醫院發布的一項研究顯示，基于分子分型的彌漫大B淋巴細胞R-CHOP+X方案（Guidance-01）對患者選擇性應用適合的靶向藥物，可顯著提升患者的總體療效[7] 。此外，多項研究證實R-CHOP聯合BTK抑制劑[8]、P13K抑制劑[9]、BCL-2抑制劑[10]、來那度胺等免疫調節劑[11] ，均可提高初診攜預后不良因素的DLBCL患者的療效。
由于DLBCL的高度異質性及侵襲性，對于難治或復發的DLBCL患者需重新進行活檢以避免病理類型發生改變，且建議根據患者自身情況進行全面的免疫組化檢查及二代測序，應用R-CHOP+X等聯合方案以改善患者生存獲益。若患者達到部分緩解，則建議進行自體造血干細胞移植，但若此類患者仍發生難治復發，建議進行CAR-T治療。近年來，我國抗體類藥物（不同靶點抗體類藥物、ADC藥物、雙靶點抗體藥物）新藥研發取得明顯突破，小分子靶向藥物療效佳， CAR-T治療前景可期，均為復發難治DLBCL打開治療新局面。

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圖22018年劃分DLBCL4個基因亞型
多學科協作診療，助力不良反應監測臨床治療DLBCL過程中，患者可能出現血液學相關或非血液學相關的不良反應，且可能影響第二次治療的時間與治療藥物的劑量。治療前需對患者進行全面篩查，以免出現不良反應。血液學相關的不良反應主要為因中性粒細胞減少導致的發熱或肺部感染等嚴重并發癥，常規操作為患者化療后24-48小時內加用長效粒細胞刺激因子，臨床常用新瑞白?（聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子）（PEG-rhG-CSF）。由于經濟負擔高而拒絕新瑞白?治療的患者出院一周內需進行至少二到三次的血常規監測，若中性粒細胞水平過低，需盡快到當地醫院復診治療。