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宿主免疫 ， 對其深入了解以開發針對慢性乙肝的全球創新免疫療法至關重要 。 相較于開發新型免疫療法 ， 開發用于調降乙肝表面抗原（HBsAg）的有效藥物 ， 更受到全球科研人員的青睞 。 同時 ， 將兩者結合應用 ， 也被證明在功能性治愈HBV方向可帶來更好藥物研發前景 。

乙肝在研組合療法 ， siRNA/ASO+新型免疫 ， 簡介機制互補必要性
由于長期暴露在病毒高抗原水平下 ， 會耗盡宿主的免疫反應并導致HBV感染持續下去 ， 以靶向乙肝病毒 RNA 來調降 HBsAg 的RNA抑制劑 ， 也被認為是控制乙肝病毒感染的有效潛在方法 。
例如 ， 在以往的動物模型臨床前試驗中 ， 通過基因沉默療法-小干擾RNA（siRNA）來敲低乙肝表面抗原水平之后 ， 繼續使用新型免疫療法-治療性乙肝疫苗進行序貫治療能夠抑制乙肝病毒載量 ， 并通過釋放CHB中的免疫耗竭來增加 HBV 特異性 T 細胞的數量和 HBV 中和抗體產生 。

具有潛力的組合療法還包括 ， 一種在研新型直接作用抗病毒藥物（DAA）+一種在研或已獲批免疫療法+核苷（酸）類似物（NAs）的策略 ， RO7049389（羅氏制藥研發 ， 1類核心蛋白變構調節劑）+ RO7020531（羅氏制藥研發 ， toll樣受體7激動劑）+核苷類；RO7049389 + NUC ± Peg-IFN（該組合已在2022年歐肝會更新數據）；
RG6346（Dicerna公司研發RNAi ， 該公司目前已被諾和諾德公司收購）+ PEG-IFN + NA、RG6346 + RO7020531 + NA 。 目前 ， 主流觀點認為 ， 一些新型正在開發的直接作用抗病毒藥物 ， 如siRNA、CAMs和ASO等單獨使用可能還無法導致功能性治愈 ， 因此 ， 將其聯合核苷類或新型免疫藥物的二聯或三聯組合療法 ， 有可能導致功能性治愈HBV 。
在試驗設計過程中 ， 增加一種新型免疫療法來誘導免疫反應 ， 應當是有必要的 。 單獨使用RNA抑制劑 ， 還無法直接去除HBV cccDNA ， 也可能導致此后乙肝表面抗原水平再度升高 。 新型DAAs+新型免疫療法+核苷類的類似組合 ， 有望獲得更理想的功能性治愈方案 。

開發以上這些乙肝候選藥物及組合療法 ， 目標都是希望功能性治愈HBV 。 乙肝病毒持續感染的根源是cccDNA ， 乙肝病毒基因組在肝細胞核中以cccDNA的形式存在 ， 一些能夠間接影響cccDNA的候選藥物 ， 如HBV衣殼組裝調節劑以往也有詳細介紹 。
【乙肝|乙肝在研組合療法，siRNA/ASO+新型免疫，簡介機制互補必要性】當前 ， 多數新開發的化合物都是靶向HBV肝內復制周期其他步驟 ， 這些化合物中 ， 許多還是以抑制乙肝表面抗原產生為目的來實現既定目標 ， 都正在臨床前或臨床試驗中評價研究藥物的有效性與安全性 。

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