近日 ， 《自然》發表了中科院上海藥物研究所研究員徐華強、蔣軼及北京協和醫院教授張抒揚等合作完成的研究 ， 揭示了自身免疫性甲亢甲減的分子機制 。 該研究不僅揭示了促甲狀腺激素（TSH）與促甲狀腺素受體（TSHR）相互作用的細節模式 ， 還揭示了自身免疫性抗體M22與TSHR相互作用的分子細節 ， 為臨床開發用于治療甲狀腺相關疾病的抗體或小分子藥物提供了結構依據 。
“這項研究最大的亮點在于首次揭示了自身免疫性抗體如何誘導G蛋白耦聯受體（GPCR）的激活或抑制從而引發相關疾病 。 ”論文共同第一作者、中科院上海藥物所博士段佳在接受記者采訪時表示 。
甲狀腺的主要生理功能是分泌甲狀腺素調控機體能量代謝 ， 而這一功能的實現依賴于甲狀腺細胞表面的TSHR感知垂體細胞分泌的TSH信號 。 段佳告訴記者 ， TSHR在介導甲狀腺發揮正常的生理功能外 ， 也參與了自身免疫性甲亢甲減的發生發展 。 機體免疫系統被異常激活后 ， 能夠產生大量激活型抗體和抑制性抗體 ， 這些抗體可直接作用于TSHR引起受體被過度激活或抑制 ， 從而引發甲亢或甲減的發生 。
TSH是用于輔助治療甲狀腺癌的重要臨床藥物 ， 同時也是包括垂體促甲狀腺激素腺瘤及原發性先天性甲狀腺功能減退癥在內的多種重大罕見病的重要靶標和關鍵分子 。 為了探究TSHR在體內如何介導人體正常生理功能和疾病發生發展的分子機制 ， 研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術 ， 分別對TSH激活TSHR形成的Gs復合物、人源激活型抗體M22激活TSHR形成的Gs復合物以及人源抑制型抗體結合的TSHR進行了結構重塑 。
通過系統研究TSHR與內源性激素TSH和小分子激動劑ML-109的結構 ， 研究人員揭示了激素TSH和別構激動劑ML-109誘導受體激活的機制 。 此外 ， 通過解析激活型抗體M22和抑制型抗體K1-70與TSHR的結構 ， 他們還發現了TSHR 如何被自身免疫性抗體激活或抑制的結構基礎 ， 從而為由TSHR功能異常引發的自身免疫性疾病的抗體藥物和小分子藥物的發現提供了更加清晰的模板和思路 。
【甲亢|自身免疫性甲亢甲減分子機制獲揭示】原文載于《醫學科學報》 (2022-09-02 第6版 國內)

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