異氟醚通過激活PERK/eIF2α通路誘導神經元凋亡和ERS在PND中的作用機制( 二 )


異氟醚通過激活PERK/eIF2α通路誘導神經元凋亡和ERS在PND中的作用機制
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2.2各組大鼠海馬組織PERK、eIF2α磷酸化水平比較
異氟醚組大鼠海馬組織PERK、eIF2α磷酸化水平高于GSK組及對照組(P<0.05) 。 見表2、圖1 。
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2.3各組大鼠海馬組織GRP78、CHOP水平比較
異氟醚組大鼠海馬組織GRP78、CHOP水平高于GSK組及對照組(P<0.05) 。 見表3、圖2 。
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2.4各組大鼠海馬組織神經元細胞凋亡率比較
異氟醚組大鼠海馬組織神經元細胞凋亡率高于GSK組及對照組(P<0.05) 。 見圖3、4
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異氟醚通過激活PERK/eIF2α通路誘導神經元凋亡和ERS在PND中的作用機制
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2.5各組大鼠海馬組織Bax、Bcl?2水平比較
異氟醚通過激活PERK/eIF2α通路誘導神經元凋亡和ERS在PND中的作用機制
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異氟醚組大鼠海馬組織Bax水平高于GSK組及對照組 , Bcl?2水平低于GSK組及對照組(P<0.05) 。 見表4、圖5、6
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異氟醚通過激活PERK/eIF2α通路誘導神經元凋亡和ERS在PND中的作用機制】3討論
本研究為分析ERS在異氟醚誘導PND中的作用 , 使用吸入異氟醚建立PND模型 , 并使用PERK抑制劑抑制PERK/eIF2α通路的激活 , 結果顯示:建模后大鼠的逃避潛伏期顯著升高而穿越平臺次數和目標象限停留時間顯著減少 , GSK組的逃避潛伏期顯著低于異氟醚組 , 而穿越平臺次數和目標象限停留時間顯著長于異氟醚組;異氟醚組大鼠海馬組織PERK和eIF2α磷酸化水平顯著高于對照組 , 而GSK組PERK和eIF2α磷酸化水平顯著低于異氟醚組 。 PERK/eIF2α通路中蛋白磷酸化水平的提高是ERS激活的主要通路之一 。 這提示異氟醚誘導的PND大鼠模型的神經功能受損與ERS的激活有關 , 而使用PERK抑制劑具有保護PND大鼠神經功能的作用 。
為進一步分析PND模型中ERS影響神經功能的機制 , 本研究檢測了ERS下游標志蛋白和海馬組織神經元細胞凋亡水平 。 研究表明PERK通路的激活會通過ERS誘導細胞凋亡 。 在ERS激活的過程中 , 許多ERS相關蛋白(主要包括GRP78和CHOP)水平升高 。 GRP78是熱休克蛋白家族的成員 , 從肌醇酶?1裂解而來 , 具有促進蛋白質折疊作用 , GRP78水平的升高是ERS的標志 。 此外 , 激活的肌醇酶?1也可以通過促進X?box結合蛋白1成熟并促進折疊蛋白反應(UPR)靶基因(如CHOP)上調 , 并通過caspase?12和caspase?3途徑直接誘導細胞凋亡 。 本研究結果顯示:異氟醚組大鼠海馬組織GRP78、CHOP水平及神經元細胞凋亡率顯著高于對照組及GSK組 , 海馬組織Bax水平顯著高于對照組及GSK組 , Bcl?2水平顯著低于對照組及GSK組 。 Tang等的研究顯示 , PERK途徑引起的ERS會促進抑郁癥模型小鼠海馬組織神經元細胞凋亡 , 抑制PERK/eIF2α通路則可緩解神經元細胞凋亡 。 這說明抑制PERK/eIF2α通路引起的ERS會通過調節凋亡相關蛋白表達 , 從而抑制海馬組織神經元細胞凋亡 , 對PND大鼠模型的神經功能起到保護作用 。
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