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作者：上海啟因生物作為新的細胞死亡機制|什么是鐵死亡？鐵死亡的發生機制和研究思路是？

作者：上海啟因生物
作為新的細胞死亡機制 ， 鐵死亡是近幾年來的研究熱點 ， 可能參與癌細胞死亡、神經毒性、神經退行性疾病、急性腎功能衰竭、藥物性肝毒性、肝臟和心臟缺血/再灌注損傷和T細胞免疫等生命過程 。
有關研究表明：通過激活或抑制鐵死亡可以干預疾病的發展 ， 因此通過對影響鐵死亡的相關基因整理 ， 探討鐵死亡在各類疾病中發揮的作用 ， 對于人類疾病的臨床治療具有重要的現實意義 。
01.研究背景
鐵死亡是鐵和活性氧（ROS）依賴性的調節性細胞死亡形式 ， 是不同于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型細胞死亡方式 。 與其他細胞死亡的形態學特征不同 ， 鐵死亡存在比正常線粒體更小的線粒體 ， 且具有線粒體膜密度濃縮、線粒體嵴減少或消失以及線粒體外膜破裂等特征（表1） 。
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（表1）
02.鐵死亡發生機制
鐵死亡的發生是細胞內脂質活性氧（ROS）生成與降解的平衡失調所致 。 鐵死亡誘導劑通過不同的通路直接或間接作用于谷胱甘肽過氧化物酶（GPXs） ， 導致細胞抗氧化能力降低 ， ROS堆積 ， 最終引起細胞氧化性死亡 。
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03.鐵死亡調控網絡
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鐵死亡的調節網絡：PHKG2、IREB2和CISD1它們在鐵代謝平衡中的功能在鐵死亡中發揮重要作用 。 HSP27通過磷酸化阻斷細胞骨架介導的鐵吸收來誘導鐵死亡抗性 。 EGLN1可以通過限制HIF1α上調LSH表達 。 LSH通過影響代謝相關基因（包括SCD1、GLUT1和FADS2）來抑制鐵死亡 。 此外 ， 蛋白激酶C介導的HSPB1是鐵死亡的負調節因子 ， 通過抑制ROS產生和減少鐵攝取 。 p62-Keap1-Nrf2通路通過調節Nrf2靶向基因HO-1、FTH1和NQO1 ， 在對抗鐵死亡中發揮重要作用 。 AMPK介導的BECN1磷酸化和BAP1直接抑制Systemxc-活性 ， 導致ROS水平升高和鐵死亡 。 MUC1-C與CD44v結合促進Systemxc-的穩定性 。 CDO1的抑制恢復GSH的水平并增加ROS 。 甲硫氨酸可以通過硫轉移途徑轉化為腺苷同型半胱氨酸和Cys ， 這是GPX4生物合成所必需的 。 IPP和CoQ10是MVA途徑的重要產物 ， 促進GPX4的合成 。 FIN56處理還通過調節SQS來減少CoQ10 。 VDAC2/3和CARS是鐵死亡的正調節因子 。 ROS積累需要ACSL4和LPCAT3激活PUFA 。 而LOX直接催化磷脂PUFAs的過氧化 。
04.研究前景
鐵死亡調節也涉及其他類型的RCD 。 因此 ， 鐵死亡研究中最重要的目標是確定鐵依賴性ROS代謝的下游信號通路或執行者 ， 以將鐵死亡與其他類型的RCD區分開來 。
Ras依賴性和非依賴性方式 ， 表明癌細胞在鐵死亡反應的時間中表現出遺傳異質性 。 進一步定義癌癥中鐵死亡的基因型選擇性活性以及所涉及的機制 ， 對于指導基于鐵死亡的治療干預非常重要 。 鐵死亡為抗腫瘤治療提供一種新方法 ， 目前的研究主要集中在消滅殘余或耐藥性癌細胞上 。
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癌癥中鐵死亡、細胞凋亡和自噬之間的串擾 。 自噬可以通過各種途徑調節細胞對鐵死亡的敏感性 。 Erastin、artesunate、MON-P53和Cys將鐵死亡與細胞凋亡密切相關 。 ELAVL1通過與BECN1mRNA3'-非翻譯區F3內富含AU的元件結合來促進自噬 。 BECN1可以通過直接阻斷Systemxc-促進鐵死亡 。
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鐵死亡可以作為殺死間充質狀態細胞的新型細胞死亡或作為免疫療法和化學療法的重要協同劑 。 P53以細胞類型特殊的方式調節鐵死亡敏感性 。 大量小分子和藥物以Ras依賴性或非依賴性方式調節鐵死亡 。