三陰性乳腺癌復旦分型新突破：“鐵死亡”調控成潛在策略，成果刊《細胞代謝》 _健康小知識

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“鐵死亡”是近年新發現的一種細胞死亡形式，在腫瘤生物學研究和臨床治療中被廣泛關注。
近日，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科邵志敏、江一舟教授領銜團隊發布的一項研究顯示：“鐵死亡”在三陰性乳腺癌“復旦分型”的其中一個亞型——腔面雄激素受體型（LAR）中表現更為活躍，以“谷胱甘肽過氧化物酶4”（GPX4）為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調控中具有重要地位。 GPX4抑制劑聯合免疫治療可能成為LAR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。
相關研究成果10月17日在國際代謝頂級期刊《細胞代謝》（《CellMetabolism》，期刊影響因子31.4）在線發表。這也是該團隊近兩年來第三次在這本國際頂刊上發表論著。
三陰性乳腺癌是乳腺癌“大家族”中的一員，相較于其他亞型異質性高、預后差、復發轉移風險高，成為乳腺癌研究中亟需攻克的頑固“堡壘” 。
自2019年起，邵志敏、江一舟領銜團隊針對三陰性乳腺癌開展系列攻關，從提出“復旦分型” ，到開展FUTURE系列精準治療臨床試驗，團隊成功將多線治療無效的晚期三陰性乳腺癌患者客觀緩解率從10%提高到29% ，極大改善了三陰性乳腺癌患者的預后。
然而， “復旦分型”仍需豐富和完善。部分三陰性乳腺癌（如LAR分子亞型），對現有精準治療策略不太敏感，仍是三陰性乳腺癌中的治療難題。
團隊近年來從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個角度不斷深化“復旦分型” ，探尋新的治療靶點，以期待突破部分亞型治療瓶頸。
【三陰性乳腺癌復旦分型新突破：“鐵死亡”調控成潛在策略，成果刊《細胞代謝》】“通過前期對三陰性乳腺癌‘復旦分型’的完善，我們已證實代謝和免疫視角下的治療方案，可能對三陰性乳腺癌的精準治療帶來明顯獲益， ”邵志敏教授表示， “‘鐵死亡’是近年發現與代謝密切相關的調節性細胞死亡方式，在腫瘤研究領域表現活躍，團隊嘗試從該角度入手研究，以此發現新的治療突破口。 ”
據悉，細胞“花樣死亡”有多種形式， “鐵死亡”是其中一種，這種形式的死亡由“鐵依賴的脂質過氧化”驅動而得名，受到多條代謝通路調節。通過大樣本轉錄組與代謝組數據研究，團隊率先系統性解析了三陰性乳腺癌的鐵死亡特征。
研究發現， “鐵死亡”相關細胞代謝通路和代謝物均在LAR型乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對“鐵死亡”最敏感的亞型。另一方面，以GPX4為核心的谷胱甘肽代謝在LAR亞型中顯著上調，是該亞型腫瘤最主要逃避“鐵死亡”的途徑。
團隊通過進一步機制研究揭示：雄激素受體（AR）是調控LAR亞型鐵死亡的關鍵因子。然而， AR對三陰性乳腺癌“鐵死亡”的調控作用是正負雙向的，既可以促進GPX4的表達、協助腫瘤細胞逃避“鐵死亡” ，又可以增加“鐵死亡”相關的不飽和脂質的合成。這可能部分解釋了臨床試驗中AR受體抑制劑治療LAR型乳腺癌療效不佳的原因。
團隊利用小鼠模型、類器官模型和回顧性臨床試驗數據，探索靶向“鐵死亡”在LAR亞型中的臨床價值。結果發現：GPX4抑制劑非但可通過促進“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環境，使LAR亞型腫瘤“冷”轉“熱” 。 GPX4抑制劑與免疫治療聯用，可進一步激活腫瘤微環境中的T細胞，雙藥治療療效顯著高于單藥治療。
該結果表明：靶向鐵死亡與免疫治療的聯用，可能是LAR亞型乳腺癌的精準治療的新方向。