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一針疫苗保終身？長效狂犬疫苗有望實現

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導語：現有的狂犬疫苗以狂犬病毒糖蛋白（RABV-G）為靶點 ， 由于該蛋白在生理條件下是異質的 ， 所以只能產生短暫的免疫反應 ， 也就是說狂犬病疫苗并不能為人體提供終身保護 。 近日 ， 來自美國拉霍亞免疫學研究所和法國巴斯德研究所領導的研究團隊首次捕獲到狂犬病病毒糖蛋白三聚體與“預融合”特異性中和抗體結合的高分辨率三維結構 ， 為長效狂犬疫苗的設計與開發提供了新的思路 。
未經治療的狂犬病感染幾乎100%致死 ， 每年導致50000至60000人死亡 ， 其中很多是兒童 。 人用狂犬病疫苗由滅活病毒組成 ， 僅在短期內（接種疫苗6個月至一年）具有完全保護作用 ， 無法引發終身免疫 。 在人體中 ， 疫苗引發的中和抗體水平通常在接種疫苗后1至5年下降 ， 所以需要頻繁接種疫苗以維持中和抗體滴度 ， 提供對狂犬病感染的保護 。 而在大多數狂犬病死亡發生率較高的低收入國家 ， 很難負擔得起經常接種疫苗以及接觸病毒后的治療 。 因此 ， 長效狂犬病疫苗的研發很關鍵 。
狂犬病毒糖蛋白(RABV-G)是病毒表面暴露的唯一蛋白質 ， 是疫苗誘導的中和抗體的靶點 。 在病毒表面 ， RABV-G的結構是異質的 ， 只有一部分是可識別的三聚體 。 而結構的異質性可能會影響針對第四表位的中和抗體的產生 ， 并可能導致接種后免疫應答的時間較短 。
在最近的一項研究中 ， 來自美國拉霍亞免疫學研究所和法國巴斯德研究所領導的研究團隊報道了與人抗體RVA122結合的三聚體野生型RABV-G的結構 ， 可用于指導改進疫苗的設計和確定治療藥物靶點 。 相關研究成果以“Structureoftherabiesvirusglycoproteintrimerboundtoaprefusion-specificneutralizingantibody”為題 ， 發表在ScienceAdvances上 。
一針疫苗保終身？長效狂犬疫苗有望實現
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圖1研究成果（圖源：[1]）
科學家無法準確地回答為什么狂犬病疫苗不能提供長期保護 ， 但RABV-G結構的異質性確實是一個關鍵性問題 。 就像瑞士軍刀一樣 ， RABV-G的序列可以在需要時展開并向上翻轉 。 糖蛋白可以在融合前（與宿主細胞融合之前）和融合后形式之間來回移動 ， 它也可能分崩離析 ， 從三聚體結構轉變為單體結構 。
這種變形方式彷佛為狂犬病病毒提供了一種隱形斗篷 ， 因為人類抗體通常只能識別蛋白質上的某個單一位點 ， 而當蛋白質隱藏或移動這些蛋白質位點時 ， 抗體就無法準確識別 ， 自然也就無法產生有效的免疫應答 。
在這項研究中 ， 研究人員將糖蛋白RABV-G與單克隆抗體RVA122結合 ， 以確定病毒結構中容易受到抗體攻擊的位點 。 RVA122是狂犬病免疫所需的抗體類型 ， 可以有效地中和狂犬病病毒 。 與RVA122的結合使通過冷凍電子顯微鏡可見的RABV-G三聚體的比例增加了30倍以上 ， 使高分辨率重建成為可能 ， 并將RABV-G鎖定在融合前構象中 ， 這是因為RVA122可能通過抑制RABV-G向融合后構象的轉變來中和狂犬病病毒 。
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圖2與中和抗體RVA122結合的融合前RABV-G三聚體的結構（圖源：[1]）
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圖3RVA122（綠色）與RABV-G（深藍色和淺藍色）之間的相互作用（圖源：[1]）
【一針疫苗保終身？長效狂犬疫苗有望實現】通過冷凍電子顯微鏡設備 ， 研究人員捕獲到了RABV-G的高分辨結構圖像 ， 這一結構凸顯了病毒結構的兩個關鍵部分——融合肽在自然狀態下的形態 。 當RABV-G三聚體沒有錨定在膠束或細胞膜上時 ， 融合肽要么是無序的 ， 要么是相互作用的 。 這些結果表明 ， 除了在內體酸化后驅動病毒和細胞膜的融合之外 ， 融合肽還影響糖蛋白胞外域結合和三聚化 。