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有人生存期翻倍，有人爆發進展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？

問世之初 ， PD-1抑制劑曾經以出色的療效以及更少的副作用 ， 成為了無數癌癥患者心目中的“神藥” 。 如今 ， 以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑 ， 在癌癥治療中的應用越來越普及 。 很多患者已經會在治療的某個階段使用到PD-1抑制劑 ， 或者將PD-1抑制劑列為后續治療的候選方案 。 但以我們看到的病例來說 ， PD-1抑制劑的療效在不同患者身上是非?！皟蓸O分化”的 。 有人生存期翻倍 ， 或者成為了總生存期數據圖中的“長尾”、長期獲益；有人用藥后毫無效果 ， 病情該怎么發展還是怎么發展；甚至也有很少的一部分患者 ， 用藥后爆發進展 ， 病灶生長速度陡然加快 ， “神藥”反倒成了“催命符” 。 同樣的藥物 ， 療效差異卻如此之大 ， 這究竟是為什么呢？“PD-1高比例表達、初治 ， 兩個有益的條件結合在一起 ， 本該為PD-1抑制劑治療帶來更大的益處 。 但是 ， 為什么會變成這樣呢……”在開始今天的講解之前 ， 讓小匯帶大家一起來看一項臨床試驗中的案例 。 “0”派姆單抗（一種經典的PD-1抑制劑）的Ⅱ期KEYNOTE-001試驗 ， 原本預計招募25例EGFR突變型非小細胞肺癌患者 。 隨著試驗的推進 ， 11例患者率先入組 。 其中 ， 82%的患者未接受過治療 ， 64%的患者屬于EGFR敏感型突變（包括19號外顯子缺失、21號外顯子L858R突變等） ， 73%的患者PD-L1表達為強陽性（TPS≥50%） 。 初治、PD-L1表達水平高 ， 正常來說 ， 這部分患者應該屬于有很大希望對免疫治療有良好響應的患者 。 研究者的期望值也沒有特別離譜 ， 他們希望得到的緩解率數據是26% 。 但實際的療效卻是 ， 11例患者中僅有1例對派姆單抗的治療有響應 ， 緩解率僅9%；再次復查基因檢測 ， 研究者們驚訝地發現 ， 這名對派姆單抗有響應的患者入組前的檢測結果竟然錯了——他其實根本沒有EGFR突變！事實上 ， EGFR突變的患者接受派姆單抗治療的響應率是0！
有人生存期翻倍，有人爆發進展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？
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圖中黃色柱形為最終確定為EGFR野生型（陰性）的患者 ， 病灶消退比例接近50%；在確定為EGFR陽性的患者（深藍色及青色柱形圖）中 ， 緩解情況最好的一名患者腫瘤消退比例接近30% ， 其它患者消退比例均不到10% ， 甚至發生進展 。 那么患者后續的治療如何呢？確認為沒有EGFR突變、并且順利通過派姆單抗治療達到了臨床緩解的患者 ， 持續使用派姆單抗治療 ， 疾病控制情況還不錯；另外的EGFR陽性患者們 ， 幾乎全部停止了派姆單抗的治療 ， 大部分轉而使用厄洛替尼方案 ， 也有少部分選擇了化療、阿法替尼或其它臨床試驗 。
有人生存期翻倍，有人爆發進展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？
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“46%”除了療效不太理想 ， EGFR突變的患者接受PD-1抑制劑治療的副作用也非常嚴重 。 患者的治療相關不良事件（也就是我們俗稱的副作用）發生率為46% 。 在研究進行的6個月內 ， 已經有2例患者因嚴重的免疫相關不良事件死亡 。 其中1例患者死于非常嚴重的免疫相關性肺炎（5級） ， 這例患者為EGFR19號外顯子缺失 ， 且在治療的過程中發生了腹瀉（2級） ， 治療時間僅1.4個月 。 很多其它臨床試驗都得到了相似的結論 。 奧希替尼聯合得瓦魯單抗（一種PD-L1抑制劑）治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者 ， 不良反應中間質性肺病的發生率高達38%；吉非替尼聯合得瓦魯單抗治療 ， 3~4級肝酶升高的發生比例高達40%~70% 。 除此以外值得注意的是 ， 還有一名患者在終止了派姆單抗治療并更換方案之后死亡 。 這名患者為男性 ， 35歲亞洲人 ， 屬于EGFR20號外顯子插入突變（ex20ins） ， 在接受派姆單抗治療后病情持續進展；但他的后續治療方案選擇了厄洛替尼而非化療——研究者分析指出 ， 這名患者的死因是厄洛替尼治療無效導致的呼吸衰竭 。