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有人生存期翻倍，有人爆發進展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？( 二 )


關于EGFRex20ins別的患者在進展后更換為厄洛替尼方案都不錯 ， 為什么唯獨這位患者最后因癌癥死亡？顯然 ， 根據基因檢測的結果來有針對性地選擇方案 ， 是非常必要的 。 EGFRex20ins是一種對于各類常用的（包括第一代至第三代）EGFR抑制劑不敏感的突變亞型 ， 這部分患者很難從這些EGFR抑制劑的治療當中獲益 。 當然 ， 這樣的困境也指引了臨床研究的發展 。 目前首款針對ex20ins突變亞型的新藥已經上市 ， 更多在研藥物也已經走入臨床試驗階段 ， 有參與臨床試驗意向的患者可以聯系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）了解詳情 。
【有人生存期翻倍，有人爆發進展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？】KEYNOTE-001試驗的期望緩解率要在26%以上 ， 顯然現實并未能達到預期 。 這樣嚴重的治療結局讓研究者們迅速終止了EGFR突變患者的招募 ， 但同時也為我們帶來了一些警示——療效的“0”、副作用的“46%” ， 除了EGFR突變以外 ， 還有哪些突變可能對PD-1抑制劑的療效造成明顯的、甚至是嚴重的影響 。
這四大類突變的患者 ， 對PD-1抑制劑的療效影響超大！
有人生存期翻倍，有人爆發進展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？
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一圖了解PD-1抑制劑療效相關基因
驅動基因突變陽性？不推薦！
包括我們國家的CSCO指南在內 ， 各類權威指南都不推薦驅動基因陽性的非鱗非小細胞肺癌患者使用免疫檢查點抑制劑 。 NCCN指南中則是將EGFR/ALK/ROS1/BRAF等常見驅動基因突變作為“除外”的標準 。 這一方面是由于 ， 驅動基因陽性患者使用靶向治療的緩解率都比較高 ， 根據突變類型的不同 ， 可以達到40%~70% ， 大部分情況下患者的治療需求可以得到滿足 ， 不需要免疫檢查點抑制劑治療來補充療效；一方面也是因為 ， 驅動基因陽性的患者使用免疫檢查點抑制劑 ， 效果并不太理想；另一方面則是因為 ， 部分驅動基因陽性患者 ， 接受免疫檢查點抑制劑治療出現副作用、發生“爆發進展”的風險都比較高 。 2019年公開結果的IMMUNOTARGET試驗 ， 就評估了各常見突變類型的非小細胞肺癌患者接受免疫治療的響應率 。
有人生存期翻倍，有人爆發進展！都用PD-1單抗，差距為何如此大？
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我們可以從結果中看出 ， BRAF、MET、KRAS突變的患者對于免疫治療的響應率比較高 ， 緩解率在15%~25%左右（紅色色塊的比例）；HER2、EGFR、ALK、ROS1和RET這些突變類型的患者 ， 對免疫治療的響應率比較低 ， 緩解率在10%左右 ， 甚至為0 。 所以說 ， 如果這些突變型的患者因種種原因無法接受現有藥物的治療 ， 那么相對更好的選擇并不是去“盲試”免疫藥 ， 而是在專業醫生或醫學顧問的指導之下 ， 嘗試合適的臨床試驗 。
這些基因突變 ， 敏感！
CAUTION！#攜帶POLE/POLD1基因突變、BRCA/ATM/P53基因突變、MSI相關基因突變、CDK12基因缺失、PBRM1基因突變的患者 ， 使用PD-1抑制劑 ， 療效較好 。
POLE/POLD1
一項由中山大學徐瑞華教授團隊完成、發布于頂級醫學期刊《JAMAOncology》雜志上的研究中指出 ， 攜帶POLE/POLD1基因突變的患者 ， 使用PD-1抑制劑的療效更好 。 根據研究的結果 ， 同樣接受免疫治療 ， 存在POLE/POLD1基因突變的患者中位總生存期為34個月 ， 不存在POLE/POLD1基因突變的患者僅有18個月 。 即使排除掉其中合并了MSI-H的患者 ， 生存期的優勢仍然非常顯著（28個月vs16個月） 。
CDK12在維持細胞基因組的穩定方面有獨特的作用 。 從機理上來說 ， CDK12的缺失可能導致DNA損傷修復基因表達沉默 ， 造成細胞處于與損傷修復基因缺陷相同的狀態 。 部分試驗已經證實了CDK12基因缺失的患者能夠對PD-1抑制劑產生更好的響應 。 例如根據一項發布于2019年ESMO大會上的報告 ， CDK12基因缺失的前列腺癌患者 ， 4~6線使用PD-1抑制劑治療（包括派姆單抗及納武單抗）的前列腺特異性抗原反應發生率為38% ， 中位無進展生存期6.6個月 。