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“分型而治”，乳腺癌精準治療又進一步

乳腺癌復旦大學邵志敏

“分型而治”，乳腺癌精準治療又進一步


邵志敏在手術中 。 受訪者供圖
【“分型而治”，乳腺癌精準治療又進一步】◎本報記者 張雙虎
近日 ， 復旦大學附屬腫瘤醫院教授邵志敏及復旦大學附屬腫瘤醫院研究員江一舟領銜的團隊與復旦大學生命科學院、人類表型組研究院及上海市生物醫藥技術研究院合作 ， 歷時5年攻關繪制出全球最大的腔面型乳腺癌多組學全景圖譜 ， 并提出基于“復旦腔面四分型”的精準治療策略 。 相關成果發表于《自然-遺傳學》 。
突破治療瓶頸
“近30年來 ， 乳腺癌治療手段豐富了很多 ， 療效也有很大提升 。 ”邵志敏說 ， “乳腺癌的治療經歷了3次重大變革：一是根治術的開展 ， 二是全身系統治療的應用 ， 三是本世紀初乳腺癌分型治療的提出 。 ”
目前 ， 臨床上主要根據雌孕激素受體及人表皮生長因子2（HER2）的表達情況 ， 將乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER2陽性型乳腺癌及三陰性乳腺癌 。 這3種類型分別對應著以內分泌治療、抗HER2靶向治療和化療為主要手段的系統治療方案 。
這樣的分型治療雖然大大提升了乳腺癌患者的預后 ， 但仍有約1/3的患者最后會出現耐藥和復發轉移 。 因此 ， 如何制定更精準、更有效的治療方案 ， 是當下乳腺癌治療的瓶頸問題 。
為此 ， 邵志敏帶領團隊提出分子分型指導下的乳腺癌精準治療即“分型精準治療”的理念：先將傳統的乳腺癌分類進一步劃分成更精細的分子分型 ， 再找到各個分子分型最重要的靶點分子并有針對性地開展精準治療 。
該團隊瞄準三陰性乳腺癌治療 ， 歷時5年建立了三陰性乳腺癌“復旦四分型” 。 發表于《癌細胞》的這項研究獲評全球乳腺癌年會“年度進展” 。 同時 ， 他們根據各亞型的分子特點和治療靶點 ， 進一步制定了對應的精準治療方案 ， 隨即在疑難三陰性乳腺癌患者中開展一系列臨床試驗 。
“實驗結果表明 ， ‘分型精準治療’策略在這些幾乎已無藥可治的患者中效果明顯 ， 其有效率達到傳統化療的3倍 。 ”江一舟說 。
首提“復旦四分型”
如果說三陰性乳腺癌是最難啃的“硬骨頭” ， 腔面型乳腺癌則更像是對抗乳腺癌的“主戰場” 。 臨床上近七成初診患者及超過半數的復發轉移乳腺癌患者都是腔面型 。
“內分泌治療是這類乳腺癌的主要治療手段之一 。 但我們經常會看到臨床表現非常相似的患者 ， 同樣是吃內分泌藥 ， 有的能夠長期控制疾病 ， 有的就會在不同的時間點出現內分泌耐藥和復發轉移 。 ”邵志敏解釋說 ， “這說明腔面型乳腺癌患者其實是個異質性很強的群體 ， 簡單改變治療強度和時間無法解決問題 ， 能更精細地分類并給出個體化的治療方案是當前的迫切要求 。 ”
通過深入分析基因組學、轉錄組學、代謝組學和蛋白組學 ， 邵志敏和江一舟團隊證實了腔面型乳腺癌的確不是傳統認知中的單一類型——腔面型乳腺癌不僅擁有自己的“家族” ， 其家族中還有不同的亞型 ， 且不同亞型之間分子特征迥異 ， 對不同治療方案的敏感性也大相徑庭 。
研究團隊綜合生物信息大數據特征 ， 將腔面型乳腺癌精準劃分為經典腔面型（SNF1）、免疫調節型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驅動型（SNF4）4個亞型 。 這是全球首次基于多維大數據系統提出的腔面型乳腺癌分類標準 ， 為實現腔面型乳腺癌精準治療和“一患一策”的臨床實踐奠定了重要基礎 。
啟動臨床試驗
邵志敏團隊首先根據腔面型乳腺癌各亞型的特點 ， 提出了“腔面型乳腺癌分子分型基礎上的精準治療策略” 。 他們發現 ， SNF2亞型富含免疫細胞 ， 提示此類患者可以采用免疫檢查點抑制劑治療；SNF3亞型細胞周期通路高表達、有DNA損傷修復缺陷 ， 提示此類患者可以采用CDK4/6抑制劑與PARP抑制劑治療；而SNF4的特點是RTK及其通路的顯著表達 ， 提示此類患者可以考慮采用RTK通路抑制劑治療 。