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乙肝在研新藥HBx蛋白疫苗，動物模型中，成功消除持續性HBV

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乙肝在研新藥HBx蛋白疫苗 ， 動物模型中 ， 成功消除持續性HBV
研究人員介紹 ， 越來越多證據表明 ， 抗原特異性T細胞對乙肝病毒抗原的長時間和密集暴露 ， 是導致T細胞衰竭的主要原因 ， 同時 ， 還降低了治療性疫苗的抗HBV免疫效果 。 HBVX蛋白（HBx）的表達水平較低 ， 對其免疫原性和在治療性乙肝疫苗中的潛力了解相對有限 。 盡管全球已經進行了幾十年的積極疫苗接種 ， 慢性乙肝卻依然流行 ， 目前兩種獲批的治療乙肝方法：核苷酸類似物和聚乙二醇干擾素(IFN) 。
它們都能有效抑制病毒復制 ， 但在從感染肝細胞中 ， 清除持續的病毒基因組或清除血清中乙肝表面抗原方面 ， 效果有限 。 研究人員發現 ， T細胞衰竭在乙肝患者中常見 ， 其特征為功能失調的HBs- ， HBV核心抗原(HBc)- ， 以及表達多種免疫抑制受體的聚合酶特異性T細胞 ， 如程序性細胞死亡蛋白1 。 最近研究報道了這種功能障礙擴展到HBs特異性B細胞 ， 在乙肝患者中 ， 也顯示出衰竭的表面標記物和缺陷抗體產生 。
乙肝在研新藥HBx蛋白疫苗，動物模型中，成功消除持續性HBV
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【乙肝在研新藥HBx蛋白疫苗，動物模型中，成功消除持續性HBV】我們注意到 ， 慢性乙肝患者的這些適應性免疫缺陷 ， 是導致宿主無法清除HBV感染的肝細胞和清除血液中HBs的主要原因 。 目前治療慢性乙肝的免疫療法 ， 包括治療性疫苗接種、免疫檢查點抑制劑、口服toll樣受體激動劑 ， 甚至是工程T細胞療法 ， 都集中于恢復或增強宿主細胞毒性T細胞的活性 ， 以破壞HBV感染的肝細胞 。
上述幾個方向的化合物在幾項研究報告了有希望的結果 ， 但它們還需要進一步的臨床試驗 。 研究人員認為 ， 在這些新療法中 ， 治療性乙肝疫苗是最簡單、最直接的方法之一 。 但是 ， 在最近一次的該方向臨床試驗中 ， GS-4774疫苗適度增加HBc-specificCD8+T細胞數量 ， 并沒能恢復足夠的病毒特異性CD4+T細胞或B細胞 ， 也不能增強先天免疫應答 ， 因此不能降低環狀HBs水平 。
乙肝在研新藥HBx蛋白疫苗，動物模型中，成功消除持續性HBV
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基于上述治療性疫苗背景 ， 本研究人員介紹 ， 我們把慢性乙肝患者的HBV基因組序列克隆到pAAV質粒中 ， 經水動力注射到轉染小鼠肝細胞 。 攜帶>500IU/mL血清HBV表面抗原(HBs)的小鼠超過4周被認為是模仿人類CHB的HBV攜帶者 ， 并通過皮下免疫每周接受3劑HBx疫苗 。 檢測血清HBs與HBVDNA滴度 ， 以評價血清HBV清除率 。
結果表明 ， 這種基于HBx的疫苗 ， 在攜帶HBV小鼠中誘導了系統性HBx特異性CD4+和CD8+T細胞反應 ， 并證明了顯著的HBs和HBVDNA消除 。 在沒有額外加強免疫的情況下 ， 保護作用持續至少30天 。 在接種小鼠的肝臟中 ， 我們還發現了不同的浸潤性髓細胞亞群 ， 每個亞群在免疫介導的HBV清除過程中 ， 有獨特作用 。 在疫苗治療過程中 ， 炎性單核細胞耗盡導致持續的HBV清除抑制 ， 而吞噬單核細胞來源的巨噬細胞和枯否細胞的消除 ， 只導致短暫的抑制疫苗誘導的HBV清除 。
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簡單來講 ， 來自中國臺灣大學醫學院微生物研究所、ThevaxGeneticsVaccineCo.,Ltd(生控基因疫苗股份有限公司)、中國臺灣大學醫學院臨床醫學研究生院、中國臺灣陽明大學生理學系暨研究所、中國臺灣大學附屬醫院內科消化內科、中國臺灣大學醫院肝炎研究中心的Jau-HauHorng,Wei-HsiangLin,Chang-RuWu,You-YuLin,Li-LingWu,Ding-ShinnChen ， Pei-JerChen研究人員介紹：返回搜狐 ， 查看更多
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