ATI-1428和ATI-1645 ， 正處于臨床前 ， 是臨床階段生物制藥公司（AntiosTherapeutics）繼續推進的兩種乙肝新藥 。 在在2022年的美國肝病學會年會（AASLD2022） ， 研究人員繼續帶來了它們的新臨床前數據 。

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乙肝在研新藥ATI-1645 ， 導致空衣殼降解 ， 防止T細胞介導肝損傷
本研究指 ， 新型超強衣殼組裝調節劑在乙肝病毒感染小鼠模型中 ， 可防止空衣殼的異常積累和相關T細胞介導的肝損傷 。 ATI-1428 ， 是一種亞納米（sub-nM）活性II類衣殼組裝調節劑（CAM） ， 可安全、持久地阻斷乙肝病毒（HBV）在免疫轉基因（HBVTg）小鼠中的復制；
與其他CAMs不同的是 ， ATI-1428在體內沒有誘導乙肝核心抗原（HBcAg）表達的空衣殼（EC）在肝細胞漿中的異常積累 。 本研究中 ， 研究人員擴大了對HBcAg特異性CD8+T細胞存在下EC積累的功能后果的理解 ， 并確定了另一種第四代II類CAM（ATI-1645） ， 它可能促進EC降解 。
用ATI-1428或ATI-1112（一種導致EC異常累積的II類CAM）按每日50毫克/千克（QD）治療HBVTg小鼠16天 。 在尸檢解剖時（T細胞轉移后第7天） ， 評估抗病毒效力、藥物或T細胞誘導的肝損傷和肝細胞（HCs）中的HBcAg分布 ， 無論是否分裂 ， 都是如此 。 ATI-1645 ， 在HepAD38細胞、HBV感染的HepG2-NTCP細胞和HBVTg小鼠中進行了分析 。 非人類靈長類動物(non-humanprimates,NHP) ， 被用于分析ATI-1428和ATI-1645的口服暴露情況 。
來自AASLD2022

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結果表明 ， 在抑制HBV復制的同時 ， ATI-1428和ATI-1112都沒有引起肝損傷 。 在ATI-1112處理的小鼠中 ， T細胞轉移誘發了較高的血清丙氨酸氨基轉移酶峰值水平 ， 但未能消除ECs ， 即便從有絲分裂后的HCs中也是核HBcAg陰性（見圖和PMID：8057429） 。
相比之下 ， ECs經ATI-1428和T細胞處理的動物肝臟中消失了 。 ATI-1645顯示出亞nM的EC50/EC90效力曲線 ， 對共價閉合環狀DNA的建立具有低nM活性 。 在HBVTg小鼠中進行的藥代動力學（PK）/藥效學分析和安全性/有效性研究表明 ， 1645具有良好的PK和抗HBV活性 。 28天的ATI-1645治療（50毫克/千克QD）從大多數HCs的細胞質中清除了ECs ， 而沒有任何藥物或免疫介導的肝損傷 。 在NHP中口服這兩種分子的Cmax和AUC都很高 。
研究結論：ATI-1112相關的細胞質ECs的異常積累使HCs對T細胞介導的殺傷敏感 ， 并使這些顆粒在靜止與有絲分裂后不繼續復制HBV的HCs中存活 。 這表明 ， 促進ECs積累的CAMs可能產生免疫組織學不充分的靶點 。 相反 ， ATI-1428或ATI-1645在體內行為的典型特征是缺乏細胞質EC積累 ， 這不應干擾生產性T細胞介導的病毒清除 。 隨后 ， 1645被確定為抑制超強HBV抑制劑 ， 它可能會導致細胞質EC的降解 ， 使其成為有前景的臨床開發候選藥物 。
ATI-2173正在2期試驗 ， 沒有出現在本屆美肝會；以上是該候選者新作用機制 ， 來自Antios

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小番健康結語：以上是Antios公司在本屆美肝會前描述的ATI-1428和ATI-1645臨床前最新進展 。 Antios公司另外那款乙肝新藥ATI-2173 ， 目前正在2期評估中 ， 沒有出現在本屆美肝會上 。
ATI-1428或ATI-1645 ， 都是Antios公司第4代II類衣殼組裝調節劑 ， 從機制上它們最主要區別是 ， ATI-1428不會誘導肝細胞中空衣殼異常積累 ， 而ATI-1645具有促進空衣殼降解的能力 ， 同時 ， 它們都能夠防止不必要T細胞介導的肝損傷 。 返回搜狐 ， 查看更多
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