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銀屑病治療飛速發展的背后，不能忘了這個中國故事！( 二 )

健康知識養生常識


圖8銀屑病大規模外顯子組和MHC測序研究
2014年 ， 張學軍教授團隊還通過全基因組外顯子組測序 ， 發現IL-23R等6個銀屑病易感基因編碼區功能性變異與銀屑病發病密切相關 ， 闡明IL-23可作為銀屑病治療靶點[9] 。 這些成果為靶向藥物的研發提供了理論基礎 ， 對銀屑病遺傳學研究和轉化醫學研究影響深遠 。 2016年以銀屑病作為案例 ， 張學軍教授團隊首次對MHC區域遺傳變異在中國漢族銀屑病人群發病中的相關性進行了全面、系統的大樣本研究 ， 較為完整地發現了銀屑病HLA區域的易感基因 ， 為開展銀屑病的精準醫療提供了靶點 ， 也為開展其他復雜疾病的HLA易感基因研究提供借鑒[10] 。 《NatureGenetics》Editorial評價該研究成果：“中國漢族人群的MHC的測序對多種疾病易感性研究方面做出重大的遺傳學貢獻” 。
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圖9《柳葉刀》指出張學軍教授團隊開展的GWAS研究為IL-23/IL-17信號通路在銀屑病發病機制中至關重要的觀點提供了支持
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圖10《柳葉刀》指出張學軍教授團隊的GWAS和外顯子組測序對銀屑病遺傳學研究獲得突破性進展具有重要價值
迄今為止 ， 已經發現銀屑病易感區域有PSORS1-15（張學軍教授等發現PSORS9為中國漢族人群特有） ， 易感基因80多個 ， 其中中國發現50％以上[11] 。 2021年發表于《柳葉刀》的一篇題為《TherapeuticstargetingtheIL-23andIL-17pathwayinpsoriasis》的銀屑病綜述中 ， 作者引用了張學軍教授團隊銀屑病GWAS研究成果 ， 并指出：“GWAS研究結果為IL-23與IL-17信號通路在銀屑病發病機制中至關重要的觀點提供了支持[12] 。 ”無獨有偶 ， 同年《柳葉刀》另一篇綜述《Psoriasis》指出張學軍教授團隊開展的GWAS和外顯子組測序對銀屑病遺傳學研究獲得突破性進展具有重要價值 ， 在已經報道的80余個銀屑病易感基因/位點中 ， 位于抗原提呈、IL-23/IL-17軸、NF-κB等通路中的易感基因在銀屑病發病機制中起關鍵作用[13] 。
表1銀屑病基因組變異研究總結[12]
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精準定位 ， 特異靶向 ，
銀屑病治療進入新時代
在全球銀屑病科研團隊的不懈努力下 ， 我們對銀屑病的發病機制的認識從“盲人摸象”逐漸變成“精確定位” ， 為靶向藥物的研發指明方向 。 現在人們已經公認 ， IL-23/Th17通路是銀屑病發病的關鍵驅動機制[14] 。
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圖11銀屑病的病理學機制和相關生物制劑靶點[14]
以IL-17A為例 ， 它是銀屑病發病機制中的關鍵性效應細胞因子 ， 主要來源于Th17細胞 ， 作用于角質形成細胞 ， 可誘導角質形成細胞活化和增殖 ， 并減少其分化 。 基礎研究表明 ， IL-17A能刺激?質形成細胞表達抗菌肽、促炎細胞因?和趨化因? ， 這些細胞因?反饋到促炎循環中 ， 導致銀屑病持續性的免疫病理進展[15] 。
從科學家抽絲剝繭發現這一潛力巨大的藥物靶點 ， 到IL-17A抑制劑應用于臨床切實惠及患者 ， 期間歷經了三十余年的時間 ， 是銀屑病領域基礎研究成果轉化為臨床治療藥物的典型標桿[16] 。
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圖12IL-17A與銀屑病：從關鍵調控因?到主要治療靶標
2015年 ， 首個全人源IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗在美國獲批上市 。 2018年 ， 在國家政策的鼓勵與張學軍教授團隊的倡導下 ， 海南博鰲超級醫院先行先試 ， 使用司庫奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病 。 其時由于新藥價格較昂貴 ， 且未進入醫保 ， 一個療程下來 ， 患者花費高達10萬元 。 四年后的今天 ， 司庫奇尤單抗價格大幅下降 ， 加上醫保政策的優惠 ， 創新藥物走進千家萬戶 ， 為廣大銀屑病患者帶來福祉 。