特立帕肽注射液人體等效性研究現狀分析及相關考慮 _健康小知識

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【特立帕肽注射液人體等效性研究現狀分析及相關考慮】作者|馬科強
校對|王欣桐
一、背景
骨質疏松癥（OP）是目前臨床最常見的與年齡增長相關的骨骼疾病之一，其以骨量減低、骨組織微結構損壞、骨脆性增加、易發生骨折為特征，是全身性代謝性骨病。疼痛、脊柱變形和發生脆性骨折是OP最典型的臨床表現。骨質疏松癥可發生于任何年齡，但多見于絕經后女性和老年男性，絕經后骨質疏松癥一般發生在女性絕經后5～10年內，嚴重影響了絕經后婦女的生活質量。
2018年，國家衛健委發布的中國首個骨質疏松癥流行病學調查結果顯示，我國50歲以上人群骨質疏松癥患病率為19.2%；65歲以上人群達到32.0% ，其中男性為10.7% ，女性高達51.6% 。我國低骨量人群龐大，屬于骨質疏松癥的高危人群， 50歲以上人群低骨量率為46.4% ，其中男性為46.9% ，女性為45.9%[1] 。
特立帕肽注射液（TeriparatideInjection）是一種重組人甲狀旁腺激素類似物（PTH134），與84個氨基酸的人甲狀旁腺激素的34位N末端氨基酸（生物活性區）具有相同的序列。特立帕肽注射液是由EliLillyNederlandB.V.（禮來公司）率先研發，于2002年11月在美國獲批上市，為全球首個上市的促進骨形成藥物。其原研產品于2011年3月獲準在我國上市，規格：20μg:80μl ， 2.4ml/支，商品名為：復泰奧?/Forsteo? ，適應癥為：適用于有骨折高發風險的絕經后婦女骨質疏松癥的治療。特立帕肽注射液可顯著降低絕經后婦女椎骨和非椎骨骨折風險，但對降低髖骨骨折風險的效果尚未證實。推薦用法用量為：每日皮下注射20μg ，注射部位應選擇大腿或腹部。使用預填充注射筆進行給藥。
作為國內外唯一上市的骨形成促進劑處方藥，特立帕肽國內市場同類競品較少， 2018年特立帕肽全球市場規模達到19.29億美元。
2022年01月26日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）在《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》和《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》基礎上，編撰并發布了《特立帕肽注射液生物類似藥臨床試驗設計指導原則》，以期為業界提供參考。本文將結合相關指導原則和文獻研究，詳細闡述特立帕肽注射液生物類似藥臨床試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關鍵設計進行探討，旨在為此類產品的仿制和注冊申報提供參考。
二、藥品信息

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三、生物等效性研究
與小分子仿制藥只需開展一項藥代動力學（pharmacokinetics,PK）生物等效性研究來支持注冊上市不同，生物類似藥通常還需要開展一項與參照藥“頭對頭”比較的臨床等效性研究，以明確候選藥與參照藥在安全性和有效性方面不存在具有臨床意義的差異，同時考察候選藥免疫原性是否與參照藥存在顯著差異。而對于結構簡單且免疫原性風險低的重組來源的小分子多肽產品，如果更為精確的藥學分析表征已經證明與原研產品相似，一項與參照藥“頭對頭”的PK等效性研究就可以支持其按生物類似藥上市。
特立帕肽具有結構簡單、無特殊修飾成份、分子量小和半衰期短等特點，氨基酸序列與人內源性甲狀旁腺激素（含2384個氨基酸序列）N端的34個氨基酸序列（生物活性部分）相同，分子量為4117.8道爾頓。因此，在藥學和非臨床研究已證明候選藥與參照藥相似的基礎上，在健康成人受試者中完成一項與參照藥“頭對頭”的PK等效研究可以用來支持特立帕肽生物類似藥相似性的評價[4] 。如果藥學和非臨床研究提示候選藥在免疫原性等方面較參照藥存在顯著升高的風險，應額外開展相應的研究并及時與藥品審評中心溝通交流。