乙肝在研新藥ALG-125755，臨床前大鼠猴子，高肝暴露及半衰期長 _健康小知識

ALG-125755 ，是一種研究階段的小干擾RNA（siRNA），已于2022年10月中旬開始第1期臨床試驗。 2022年的美國肝病學會年會前（AASLD2022) ，研究人員把它的一項新臨床前數據公布在美肝大會上。

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【乙肝在研新藥ALG-125755，臨床前大鼠猴子，高肝暴露及半衰期長】乙肝在研新藥ALG-125755 ，臨床前大鼠猴子，高肝暴露及半衰期長
該臨床前研究指，一種GALNAC-結合的siRNAALG-125755 ，對慢性乙肝的非臨床療效、藥理特征和藥理/藥效關系（PK/PD）的對比研究。慢性乙肝（CHB）是一個主要的全球健康問題。該病的高發病率強調了對CHB進行功能性治療的必要性。研究人員表示，我們正在開發ALG-125755 ，它是一種N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結合的siRNA ，目的是實現血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平的持續清除。
在感染了HBV基因型D的HepG2.2.15細胞中，測試了ALG-125755及其代謝產物ALG-126144 。在大鼠和猴子中，以1.5毫克/千克的單次短程靜脈注射、以5-15毫克/千克的單次皮下注射（SC）劑量或以10-100毫克/千克/劑量的6次每周SC劑量后，得到PK參數。
在體外的血漿和小鼠肝臟勻漿中，以及在大鼠和猴子的血漿和組織中評估了化合物的代謝情況。樣品通過液相色譜法（LC）-熒光檢測或LC-質譜法進行分析。 PK/PD的相關性是根據先前報道的腺相關病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠療效研究進行的，其中10毫克/千克單劑量、5毫克/千克每隔一周或四周顯示血清HBsAg的顯著和持久下降（Fitzgerald等人海報編號SAT386 ， EASL2022）。根據體內療效研究的數據，使用群體PK模型對穩態人體肝臟濃度進行預測。

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研究結果表明， ALG-125755能有效地抑制HBsAg的釋放，在細胞中的半數最大有效濃度（EC50）為≤10.8pM 。 ALG-126144與ALG-125755具有等效性。
在大鼠和猴子中， ALG-125755在單次皮下注射給藥后迅速被吸收和分布，血漿半衰期短（約2-3小時）。在這兩個物種中，均觀察到了較高的肝臟暴露量，其半衰期較長，大鼠為6.8天，猴子為26.4天，緩慢下降。
血漿暴露量隨著劑量的增加而增加，重復給藥時沒有積累。在單次和重復給藥后，都觀察到組織濃度的劑量依賴性增加。基于AAV-HBV小鼠模型研究的PK/PD分析，達到99%（EC99）和99.9%（EC99.9）HBsAg抑制的有效肝臟濃度預計分別為6.1μg/g和16.7μg/g 。猴子的肝臟半衰期較長，這表明人類可以采用每月一次或更少次數的給藥方案。
研究結論：ALG-125755表現出理想的臨床前藥理學、PK特性和較長的肝臟半衰期，有利于人類每月或較低頻率的劑量給藥。 ALG-125755正被推進到用于功能性治愈CHB的臨床開發。

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小番健康結語：目前， ALG-125755的1期臨床試驗已經開啟，是在健康受試者（HV）中評價研究藥物，該1期試驗指ALG-125755-501研究（臨床試驗編號：NCT05561530）。從以往和最近在美肝大會上公布的這種siRNAALG-125755臨床前數據來看，它的主要優勢是，相比同類靶點其他siRNA ，在動物試驗中可以觀察到ALG-125755的給藥頻率有望更少，這在進入人體臨床試驗時，也有利于較低給藥頻率以實現持久抑制HBsAg 。
siRNAALG-125755的1期試驗在慢性乙肝受試者部分， Aligos公司計劃將在2023年初啟動，以及未來如若1期順利完成的前提下， Aligos公司計劃把siRNAALG-125755聯用其他機制藥物來觀察是否可以實現目標！返回搜狐，查看更多