復旦丁建東團隊基于熱致水凝膠發明治療/預防一體式腫瘤疫苗 _健康小知識

在“惡性腫瘤是人類健康的殺手之一。化療、放療等手段研究多年，且取得了一定的臨床療效，但副作用也很明顯。免疫治療的誕生，為人類抗腫瘤事業揭開了新的篇章。可是，大多數實體瘤的臨床第一選擇仍然為手術切除，而腫瘤的復發和轉移成為患者死亡的主要因素。目前實體瘤多數是以手術為主的綜合治療，輔助化療、放療、內分泌治療，雖取得了巨大的進步，但對相當一部分患者不能從根本上治愈疾病，仍有部分患者出現復發和轉移。因此，很有必要開發一種與臨床治療策略關聯的腫瘤免疫治療方法。

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使用疫苗是一種強有力的免疫治療策略。疫苗可分為兩大類型：預防性疫苗和治療性疫苗。復旦大學丁建東教授提出了一種集治療和預防為一體的腫瘤疫苗，并建議其英文名為therapeutic-prophylacticvaccine（TPV）。需要說明的是，這里的“預防”一詞與通常的針對健康人群的疫苗有所不同，屬于一種學術用語的借鑒，旨在強調預防腫瘤在治療以后的復發和轉移。使用“內源性抗原”是該策略不同于傳統疫苗的顯著特征。
技術基于其課題組長達二十年在熱致水凝膠領域的積累和面向臨床需求開展基礎研究的思考。所發明的TPV凝膠可以原位注射到腫瘤切除后的手術腔內，通過“鈣死亡”機理清除殘留腫瘤細胞，達到治療目的；另外，腫瘤細胞產生的內部抗原結合佐劑的長效緩釋，可以激活機體對腫瘤的特異性免疫，從而發揮抗術后復發和轉移的效果。
所研發的治療/預防一體化腫瘤疫苗的原理如圖1所示：

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圖1治療/預防一體化腫瘤疫苗(therapeutic-prophylacticvaccinebasedhydrogel,TPV-gel)設計的基本思路
TPV凝膠采用基于聚酯-聚醚嵌段共聚物作為可注射水凝膠的基材，通過丁建東團隊提出的“blockblends”策略賦予體系獨特的“低溫溶液，體溫凝膠”特性（圖2）。這種“blockblends”將單獨可溶于水的嵌段共聚物-1（copolymer-1）和不溶于水的嵌段共聚物-2（copolymer-2）共混后產生物理凝膠化的窗口。該可注射水凝膠制劑特別適合用于術后注射。而針對乳腺癌等術后患者，凝膠的填充尤有意義。

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圖2通過“blockblends”策略制備治療/預防一體化腫瘤疫苗的水凝膠制劑
所發明的制劑通過共混一定比例鈣鹽和免疫佐劑R837制備治療/預防一體化腫瘤疫苗（圖3）。鈣死亡是指在細胞內鈣濃度異常性升高從而導致的細胞死亡。研究表明，腫瘤細胞鈣死亡可以導致免疫原性死亡，從而從腫瘤“內部”提供腫瘤抗原。氯化鈣以離子狀態分布在凝膠中，在注射后原位產生大量鈣離子，從而使殘留的腫瘤細胞產生鈣死亡。碳酸鈣和R837均以微晶的形式包裹于凝膠中，可以實現高載藥量和包封率。經調節，該制劑具備合理的釋放曲線。

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圖3治療/預防一體化腫瘤疫苗的水凝膠制劑的組成及藥物釋放
丁建東團隊還通過建立小鼠術后切除腫瘤模型考察了新制劑的有效性，部分結果如圖4所示：

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圖4手術切除腫瘤模型證實治療/預防一體化腫瘤疫苗的有效性
【復旦丁建東團隊基于熱致水凝膠發明治療/預防一體式腫瘤疫苗】需要說明的是，該實驗中作者刻意只切除了90%左右的腫瘤，而將少量殘余腫瘤細胞轉化為“內源性抗原”來激發腫瘤的特異性免疫。研究表明：該治療/預防一體化腫瘤疫苗有望對臨床實體瘤手術無法完整切除的患者、或者晚期姑息性手術的患者具有重要的治療探索意義。