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金堅團隊：首個靶向AKT變構位點的PROTAC

健康知識養生常識

作者：BiG生物創新社
西奈山伊坎醫學院金堅教授團隊長期深耕于靶向蛋白降解領域 ， 致力于蛋白降解藥物的設計與開發 ， 以及推進這些技術的臨床應用與轉化 。 該團隊已經成功開發了多種靶點的PROTAC ， 克服了傳統小分子藥物的種種缺陷 ， 為靶向蛋白降解領域的研發不斷注入強心劑 。 包括：組蛋白甲基轉移酶NSD家族NSD2/3 ， 激酶家族AKT和ALK ， EGFR以及表觀遺傳家族靶點EZH2等 。
此外 ， 金堅教授團隊也開發了其他新型PROTAC技術：
1、葉酸籠罩的Folate-CagedPROTACs ， 該類PROTAC進一步提高了PROTAC的細胞選擇性 。
2、基于寡核苷酸鏈的TF-PROTACs ， 成功實現了對不可成藥轉錄因子的降解 。
3、光誘導PROTACopto-PROTAC ， 實現了PROTAC的可控激活 。
4、靶向WDR5和Ikaros的雙靶點PROTAC
5、開發新型的E3連接酶KEAP1配體 ， 并成功用于BRD3/4的降解 。 進一步拓展了靶向蛋白質降解的有限工具箱 。
前言
AKT是癌癥治療的一個重要靶點 。 近年來 ， 在開發ATP競爭性的活性位點和變構位點的AKT抑制劑方面取得了重大進展 ， 多款AKT小分子抑制劑獲批臨床 。 此外 ， 研究人員也開發了多種基于AKT活性位點的PROTAC ， 包括MS21 。 MS21可以有效誘導PI3K/pten通路突變的腫瘤細胞中AKT的降解 ， 并有效抑制腫瘤細胞增殖生長 ， 但在KRAS/BRAF突變細胞中卻顯得束手無策 ， 無法降解AKT蛋白 。
近日 ， 西奈山伊坎醫學院金堅教授團隊和RamonE.Parsons團隊在知名藥物化學期刊JMC上發表題為“NovelAllostericInhibitor-DerivedAKTProteolysisTargetingChimeras(PROTACs)EnablePotentandSelectiveAKTDegradationinKRAS/BRAFMutantCells”的文章 。
作者開發了首個基于變構位點的新型AKTPROTAC62 ， 并且化合物62在KRAS/BRAF突變的癌細胞以及PI3k/pten突變的癌細胞中均顯示出強效的AKT降解活性和抗增殖活性 。 此外 ， 62在通過腹腔內給藥的小鼠體內表現出良好的生物利用度和PK性質 。
金堅團隊：首個靶向AKT變構位點的PROTAC
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作者|繆可研
01AKT靶點介紹
AKT（蛋白激酶b）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶 ， 屬于絲氨酸蛋白激酶家族 。 AKT作為人類癌癥中最常見的PI3K/AKT/m-TOR信號級聯的中心節點 ， 在調節癌癥特征中發揮關鍵作用 ， 如細胞增殖、代謝、轉移、侵襲性和腫瘤細胞的存活（圖1） 。
AKT由三個高度同源的亞型組成 ， AKT1/2/3 ， 它們都有三個進化上保守的結構域：一個N端PH結構域 ， 一個中心激酶催化結構域和一個C端調控結構域 。 研究表明 ， AKT的過度活化和過表達與許多總體預后較差的人類癌癥有關 。
金堅團隊：首個靶向AKT變構位點的PROTAC
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圖1.AKT介導的信號通路
02AKT小分子抑制劑研究進展
【金堅團隊：首個靶向AKT變構位點的PROTAC】AKT是一種極具臨床潛力的藥物靶點 。 在過去數十年來 ， 基于AKT領域的藥物研發已經取得了積極的研究成果 ， 多款AKT小分子抑制劑相繼獲批臨床 ， 包括靶向AKT活性位點的小分子抑制劑：GSK690693、GDC-0068、AZD5363和靶向AKT變構位點的抑制劑：MK-2206、ARQ-092、TAS-117 。 進展最快的是羅氏的GDC-0068和阿斯利康的AZD5363 ， 目前均處于臨床三期 。
然而 ， 基于活性位點的AKT抑制劑具有嚴重的副作用 ， 包括高血糖、血小板減少和感染 ， 而AKT變構抑制劑在人體臨床試驗中也表現出有限的療效 。
金堅團隊：首個靶向AKT變構位點的PROTAC
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圖2.進入臨床試驗的AKT小分子抑制劑
03已報道的基于
活性位點抑制劑的AKTPROTAC
基于靶向蛋白水解嵌合體PROTAC或分子膠的靶向蛋白降解技術（TPD）是一種通過降解致病靶蛋白來治療疾病的治療策略 。 通常 ， 由PROTAC或分子膠誘導的泛素?蛋白酶體系統（UPS）介導的降解可以同時靶向癌蛋白的催化和非催化結構域 ， 這可能產生比小分子激酶抑制劑更大的療效 。