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《自然·代謝》：中山一院團隊發現肝癌發病新機制

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
近年來 ， 越來越多的研究表明 ， RNA的表觀遺傳修飾在腫瘤的發生發展中具有重要的作用 ， 其中N6-腺苷酸甲基化（m6A）是最常見的一種[1] 。 但核糖體RNA（rRNA）的m6A修飾在癌癥中發揮的功能以及其分子機制并沒有被完全闡明 。
近日 ， 由中山大學附屬第一醫院林水賓、匡銘和彭穗領銜的研究團隊 ， 在著名期刊《自然·代謝》上發表了重要研究成果[2] 。
他們發現 ， 甲基轉移酶METTL5介導的18SRNAm6A修飾的丟失 ， 能夠抑制80S核糖體的組裝聚集 ， 進而降低脂肪酸代謝相關基因的mRNAs翻譯 ， 其中包括乙酰輔酶A合成酶家族成員（ACSL） 。 另一方面 ， ACSL4亦能夠通過調控脂肪酸的代謝 ， 進而影響METTL5的功能 。 體內靶向ACSL4與METTL5可以抑制肝癌的發生和發展 。
該項研究闡明了rRNA的表觀遺傳修飾與mRNA的翻譯以及脂肪酸代謝之間的關系 ， 為肝癌靶向治療策略的發展提供了分子基礎 。
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論文首頁截圖
腫瘤細胞具有細胞核增大、核仁結構異常的特征 ， 這些不同于尋常細胞的特征使腫瘤細胞能夠快速無限地繁殖 。
其中 ， 核仁在rRNA的轉錄與核糖體的生成中發揮重要的作用 。 伴隨著核仁結構的異常 ， 腫瘤細胞內同時會發生核糖體生成與mRNA轉錄失調 ， 從而快速合成癌細胞增殖所需的蛋白 。 然而 ， 引起腫瘤細胞的核糖體生成異常的原因尚未查明[3-4] 。
這件事要想整明白還有點兒難 ， 畢竟核糖體的生成是一個高度協調的過程 。 在這個過程中 ， 核糖核蛋白需要包裹住rRNA ， 進而構成基因轉錄翻譯的主要場所 。 我們目前掌握的線索是 ， 核糖體生成的過度激活會造成mRNA的異常轉錄和蛋白質翻譯的改變 ， 從而使細胞代謝過程重塑 ， 并逐漸轉化為癌細胞[5] 。
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避難就易 ， 或許我們可以從核糖體的重要組成部分之一——rRNA著手調查 。
rRNA是否會通過影響核糖體的生成而引起癌癥的發生呢？近期的一些研究表明 ， 不同RNA的轉錄后修飾與基因的表達及癌癥的發生密切相關 。 只不過 ， 雖然rRNA占據細胞總RNA的80% ， 但多數研究集中在mRNA修飾與腫瘤的關系上 ， rRNA的修飾在rRNA加工和癌癥中的作用知之甚少 。
已知rRNA的m6A修飾通常由不同的酶催化 ， 并發生在特異的位點上 ， 其中甲基轉移酶METTL5和ZCCHC4分別介導18SrRNA的1832位點和28SrRNA的4220位點上的甲基化（m6A1832 ， m6A4220）[6-7] 。 那么 ， rRNA的m6A修飾在細胞乃至生命體中到底扮演什么角色呢？
研究人員首先對TCGA數據庫中20種癌癥類型進行分析 ， 發現甲基轉移酶METTL5和與它的相互作用蛋白TRMT112在80%的癌癥類型中高表達 ， 其中包括肝細胞癌（HCC） 。 此外 ， METTL5-TRMT112的表達與HCC的惡性程度和不良預后密切相關 。 肝癌細胞系和HCC腫瘤患者的樣本檢測與數據庫分析結果一致 。
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△TCGA數據庫分析顯示METTL5-TRMT112在多種癌癥中高表達 ， 且與肝癌的惡性程度和不良預后密切相關
進一步的實驗表明 ， 在肝癌細胞系中過表達METTL5能夠顯著促進腫瘤細胞的生長增殖及遷移侵襲能力 。 同時 ， 動物水平上的小鼠體內成瘤實驗與細胞體外克隆形成實驗結果一致 。 相應的 ， 敲低METTL5的表達 ， 肝癌細胞生長增殖與遷移侵襲能力受到抑制 ， 凋亡細胞比例增高 。 另外 ， 功能獲得與功能缺失實驗 ， 均表明了METTL5的促癌作用 。
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