【六日評新藥】陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）高地搶占，諾華補體藥物或將拔得頭籌( 二 ) _健康小知識

圖.補體系統作用機制
*補體活化后的裂解片段，以該成分符號后附加小寫英文字母表示，如C3a、C3b ，片段與其它成分（包括片段）形成的復合物則用C（附加小寫英文字母疊加）表示，如C4b2a3b 。
補體系統引發一系列生物學效應后，最終會產生一種被稱為攻膜復合物（Membraneattackcomplex ， MAC）的復合蛋白，促進吞噬、炎癥和免疫調節等生理過程，達到輔助特異性抗體（Ab）溶解靶細胞的目標。
千億罕見病藍海中的金銀島
補體系統與罕見病
既然補體系統可以通過3種途徑（CP、MBL和AP）抵御外來“入侵者” ，比如寄生蟲、細菌以及一些病毒，那么為什么不會在我們自己的細胞表面形成膜攻擊復合物，發生“無差別攻擊”？
事實上，大自然在“引導”人類進化的過程中，早就想到了針對補體系統異常的預案：通過給人體細胞裝備一些精巧的“防護設施” ，以防止這種情況出現：比如補體片段C3b可以被血液中的蛋白切割成非活性的形式；人體細胞表面的一種衰變加速因子（Decayacceleratingfactor ， DAF）蛋白，在血液中其他蛋白的參與下，通過加速轉化酶C3bBb的分解，阻止C3正反饋循環（溶解細胞的過程）的啟動；另一個細胞表面蛋白—CD59也被稱為保護素，通過靶向C9參與反應步驟，阻止MAC（攻膜復合物， Membraneattackcomplex）的生成，最終避免細胞的溶解。
在患有自身免疫性疾病或調節蛋白功能失調的群體中，由于各種因素，補體系統的部分級聯反應發生異常，在許多器官中引發嚴重的炎癥反應。

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罕見病—陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）
?疾病醫學背景速覽
陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria ， PNH）患者的PIGA基因發生體細胞突變，這導致PIGA基因編碼的蛋白產物—糖基轉移酶部分或全部功能喪失。
而糖基轉移酶是糖磷脂酰肌醇錨連蛋白（GPI）生物合成過程所必需的， GPI作為可錨連多種功能性蛋白的膜結合蛋白， PIGA突變最終導致GPI錨連的蛋白部分或全部丟失。
在GPI錨定的細胞膜上， CD55（衰變加速因子， DAF）和CD59（反應性溶解膜抑制物， MIRL）屬于補體抑制蛋白， CD55和CD59的缺乏使得PNH患者體內的紅細胞被過早地破壞，繼而引發血管內/外溶血、貧血和血栓
PNH發病率在西方國家為1~2/100萬人口，標化發病率為1.3/100萬人口/年，而包括我國在內的亞洲國家的PNH發病率為10/100萬人口。根據我國牡丹江地區的長期調查數據，（標化）發病率為2.7/10萬人口。我國總體PNH發病率應與再生障礙性貧血（再障， AA）類似，并且隨著流式細胞技術診斷方法的不斷滲透普及， PNH發病率極有可能會持續上升。
?PNH市場格局

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目前獲批針對PNH適應癥的補體抑制劑有Alexion公司的C5補體抑制劑Soliris（依庫珠單抗）和Ultomiris（Soliris長效版），以及Apellis制藥的C3補體抑制劑Empaveli（處方信息包含一個黑框警告）。其中， Soliris覆蓋多達4項適應癥：PNH、非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)、重癥肌無力（MG）以及視神經脊髓炎譜系障礙。
在2020時， Soliris突破40億美元銷售大關，而升級版Ultomiris上市第二年的銷售額也已突破10億美元， 2024年時更有望達到34億美元。 Alexion在補體系統介導的罕見病藥物領域表現亮眼，已被阿斯利康斥資390億美元收購。
盡管依庫珠單抗單抗已經在國內獲批上市，但是面對高昂的治療費用和依從性較差的給藥方式，很多患者會選擇風險更高、療效更差的常規/傳統治療方案。