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剛登上Nature，就獲輝瑞等青睞！這個癌癥免疫治療新靶點有何不同

腫瘤免疫治療是繼放化療、靶向治療之后的又一把抗癌利器 ， 但其治療效果往往受到腫瘤微環境（TME）中免疫抑制作用的影響 。 TME中不僅存在多種免疫抑制細胞和細胞因子 ， 還有一層細胞外基質（ECM）組成的“物理屏障” ， 嚴重影響免疫細胞對腫瘤的浸潤 ， 大大降低了對腫瘤細胞的殺傷效果 。
最近 ， 來自喬治華盛頓大學等機構的科學家們向腫瘤外的這層物理屏障發起挑戰 ， 他們發現了一種叫做盤狀結構域受體1（DDR1）的關鍵分子 ， 竟是阻止免疫細胞靠近腫瘤的“罪魁禍首” 。 抑制DDR1的表達可以降低TME中的免疫抑制作用 ， 為腫瘤免疫治療鋪平道路 ， 相關研究成果發表在11月3日的Nature雜志上 。
剛登上Nature，就獲輝瑞等青睞！這個癌癥免疫治療新靶點有何不同
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來源：Nature
DDR1是近年來發現的一種酪氨酸蛋白激酶受體 ， 以往許多研究都發現 ， DDR1與一系列腫瘤進展密切相關 ， 其中就包括女性第一大癌癥“殺手”——乳腺癌 。 三陰性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的15%左右 ， 特點是惡性程度高且侵襲性強 ， 與其他類型的乳腺癌相比缺乏有效治療靶點 ， 一直是一項醫學難題 。
研究人員把目標對準了影響免疫細胞浸潤腫瘤的ECM上 ， 以往直接靶向ECM的策略均未能解決免疫抑制難題 。 這項研究中 ， 他們發現在癌癥進展過程中 ， 一種叫作DDR1的關鍵分子可以使ECM變為高度有序的狀態 ， 就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網” ， 這樣一來 ， 免疫細胞就難以浸潤腫瘤細胞發揮殺傷作用了 。
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DDR1可阻止免疫細胞對腫瘤的浸潤（來源：Nature）
研究人員在多個TNBC小鼠模型中敲除了DDR1 ， 結果表明沉默DDR1可以促進腫瘤內T細胞的浸潤 ， 并能抑制腫瘤的生長 。 從機制上來講 ， DDR1胞外結構域可以增強ECM中膠原蛋白的結合 ， 使膠原纖維致密排列 ， 阻礙了免疫細胞對腫瘤的浸潤 。
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DDR1可作為腫瘤免疫治療的新靶點（來源：Nature）
基于這項腫瘤免疫抑制新機制 ， 論文的共同通訊作者ZhiqiangAn教授開發了一種靶向DDR1的中和抗體 ， 可破壞ECM中膠原纖維的排列 ， 提高免疫浸潤并抑制腫瘤細胞的生長 。
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DDR1抗體可以抑制腫瘤的生長（來源：Nature）
總的來說 ， 這項研究發現了一種免疫抑制機制 ， 提出了通過重新配置腫瘤ECM來解除免疫抑制的可行路徑 ， 并揭示DDR1可作為腫瘤免疫治療的新靶點 。
目前 ， 該項研究專利已授權給生物技術公司ParthenonTherapeutics ， 用于后續的藥物開發 。 論文發表當日 ， Parthenon也公布了獲得6500萬美元A輪融資的好消息 ， 由NorthpondVentures、PfizerVentures和TaihoVentures共同領投 。 Parthenon將繼續開發基于腫瘤微環境解除免疫抑制的新型療法 ， 開發“first-in-class”抗癌藥物 。
ZhiqiangAn教授難掩激動的心情 ， 表示基于DDR1開發新型抗癌藥物是一次研究人員與實驗室之間的完美合作 ， 也是一次基礎研究與候選藥物之間的快速轉化 。
【剛登上Nature，就獲輝瑞等青睞！這個癌癥免疫治療新靶點有何不同】參考資料：
[1]XiujieSunetal.TumourDDR1promotescollagenfibrealignmenttoinstigateimmuneexclusion.Nature.(2021)
[2]Researchersidentifymoleculethatblocksimmunecellsfromenteringandkillingbreasttumors.（來源：Medicalxpress）
[3]ParthenonTherapeuticsRaises$65MillioninSeriesAFundingtoAdvanceOncologyProgramsAimedatReprogrammingtheTumorMicroenvironment.（來源：Parthenon官網）