阿爾茨海默病為什么這樣破壞大腦？《科學》子刊揭秘隱藏機制 _健康小知識

▎藥明康德內容團隊編輯
阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病，全球數千萬人深受認知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀的困擾。對于這些患者，記憶力衰退常常是最早出現的癥狀，緊隨其后的是思維、思考能力的下降。這些癥狀反映出大腦組織損傷惡化的典型特征。毒性的蛋白質簇首先聚集在大腦負責記憶的顳葉區域，隨后擴散至負責思考、決策的關鍵腦區。
現在，一項由圣路易斯華盛頓大學BrianGordon教授領導的研究揭示了，為什么特定的腦區在面臨阿爾茨海默病的破壞時尤其脆弱。研究發現，阿爾茨海默病的首要遺傳風險因素——APOE基因最活躍的腦區，遭受的損傷最為嚴重。這項發表于《科學·轉化醫學》的研究還解釋了阿爾茨海默病的癥狀為什么存在個體差異，并且某些未知的生物學機制可能在疾病中扮演了重要角色。

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“一些阿爾茨海默病患者出現了非典型的癥狀，他們首先發展出語言或視覺障礙，而不是記憶問題， ”Gordon教授說， “掃描這些患者的大腦，可以看見語言或視覺區域受損，而記憶區域的損傷則沒那么嚴重。這些非典型阿爾茨海默病的患者常常被研究忽略，因為研究那些癥狀相同的患者要容易得多。但這種異質性告訴我們，對于阿爾茨海默病的進展方式、機制，還有我們仍不了解的地方。我們所揭開的每一個謎團，都讓我們距離破解這些問題更近一步。 ”
阿爾茨海默病始于大腦中的β-淀粉樣蛋白。早在神經癥狀出現前的20多年，這種蛋白就開始積累、形成斑塊。在這之后數年，另一種致病蛋白——tau蛋白的纏結開始形成。不久之后，受影響腦區的神經元開始衰弱、死亡，認知也開始下降。

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圖片來源：123RF
在這項研究中，作者對350名志愿者進行了大腦成像分析，從而檢測他們的淀粉樣斑塊和tau纏結的含量和位置，以及不同大腦區域的體積。
研究者比較了志愿者的蛋白質簇、大腦組織損傷模式，與APOE基因和其他阿爾茨海默病相關基因的表達模式。這些基因數據來自艾倫腦科學研究所繪制的人腦基因表達圖譜。
“我們注意到APOE基因高表達的腦區，與tau蛋白纏結和組織受損的區域密切相關， ”Gordon教授說， “不僅是APOE基因，與阿爾茨海默病關系最密切的20個基因都在顳葉中以相似的模式表達。這些區域存在一些根本性的特征，使得它們在面對阿爾茨海默病時尤其脆弱。這種特征很可能在出生時就存在，并受到個體遺傳因素的影響。 ”

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▲紅色及橙色的區域表示：APOE基因活躍的腦區（上圖）；tau蛋白纏結集中的腦區（下圖）（圖片來源：DianaHobbs/WashingtonUniversity）
每個人都攜帶不同版本的APOE基因，但攜帶APOE4變體的群體患阿爾茨海默病的風險可能達到其他人群的12倍，并且患病年齡也更低。科學家已經知道， APOE4基因會促進β-淀粉樣蛋白在大腦中的積累。而另一項研究中發現，即使在沒有淀粉樣斑塊的情況下， APOE4也會加劇tau蛋白造成的損傷。
為了評估高風險的APOE變體對tau蛋白相關損傷的影響，研究團隊根據志愿者是否含有高風險的突變將他們分為兩組，分析蛋白質簇和大腦的萎縮情況。
“APOE4基因的攜帶者更可能積累β-淀粉樣蛋白，這使得他們面臨更高的阿爾茨海默病風險， ”Gordon教授說， “此外，在淀粉樣蛋白含量相同的情況下，他們的tau蛋白纏結更多，由此導致更嚴重的大腦萎縮。就這樣，大腦受到了雙重打擊。 ”