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細胞|CCR：PD-1/PD-L1一相逢，便勝卻其他標志物！

近年來 ， 免疫療法在癌癥治療領域大放異彩 。
其中 ， PD-1/PD-L1抑制劑無疑是最大贏家 。 不過 ， PD-1/PD-L1抑制劑也一直被詬病治療有效率不高 ， 對于肺癌的客觀有效率不足30% 。
如何將免疫檢查點抑制劑更加精準的用于患者 ， 也成為科學家研究的重心之一 。
通過免疫組化來定量PD-L1是目前最廣泛被驗證和使用的生物標志物 ， 用于預測患者是否可以從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益 。 不過 ，由于PD-L1表達的異質性 ， 仍然有相當多PD-L1低表達的患者可以從該治療上獲益 ， 反過來在PD-L1高表達的患者中治療有效率也有限[1] 。 所以我們需要探索更好的生物標志物 。
近日 ， 美國耶魯大學醫學院的David L. Rimm領銜的研究團隊在 Clinical Cancer Research 期刊發表重要研究成果[2] 。
他們發現 PD-1/PD-L1共定位評分與非小細胞肺癌（NSCLC）患者PD-1/PD-L1抑制劑治療獲益相關 ， 或許能取代傳統的PD-L1的TPS評分 ， 成為更有效的預測標志物 。

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論文截圖
PD-1和PD-L1在腫瘤微環境中的不同細胞表達 ， 它們相互作用可以傳導抑制性的信號 ， 使T細胞攻擊腫瘤細胞的能力降低 。 PD-1/PD-L1抑制劑就是通過阻止PD-1與PD-L1相遇 ， 恢復T細胞對腫瘤細胞的殺傷力[3] 。
近年來 ， 科學家通過對PD-1/PD-L1空間關系的研究 ， 發現 PD-1/PD-L1鄰近程度與PD-1/PD-L1抑制劑療效具有相關性[4-6] 。 最近 ， Sa?nchez-Magraner團隊采用熒光共振能量轉移（FRET）技術評估PD-1/PD-L1相互作用 ， 同樣發現 接受免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤和NSCLC患者總生存期（OS）與PD-1/PD-L1相互作用相關[7] 。
研究人員猜想當細胞與細胞之間靠的比較近 ， 也就是PD-1/PD-L1共定位 （指不同熒光發出的顏色占據圖像中的相同像素）評分較高的時候 ， 而不僅僅是PD-L1高表達 ， PD-1/PD-L1抑制劑可以更有效的發揮抗腫瘤作用 。
為了解決這個問題 ， Rimm團隊對耶魯紐黑文醫院154名NSCLC患者的腫瘤組織微陣列（TMA）進行分析 。 所有的腫瘤TMA是先前分兩批制作的 ， 標號分別為YTMA 404和YTMA 471 。 這些患者都接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療 。

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QIF估算PD-1/PD-L1的共定位評分
研究人員評估了124名患者腫瘤組織PD-1/PD-L1共定位評分 。 接下來 ， 依據最佳療效（BOR）將患者分為有療效組（CR ， PR；30人）與無療效組（SD ， PD；91人） 。 與 無療效組相比 ， 有療效組明顯具有更高的共定位評分（p=0.0012） 。 此外 ，持久臨床獲益（p=0.0211）與長期獲益（p=0.0449）也均與更高的共定位評分相關 。
患者的PD-1/PD-L1共定位評分在0到231之間 ， 研究人員進一步將共定位評分中位數設置為cutoff值 ， 共定位評分低于cutoff值的患者被分為低評分組（62人） ， 高于cutoff值的患者被分為高評分組（62人） 。 結果顯示 ，患者更長的OS（p=0.0249）和PFS（p=0.0341）均與PD-1/PD-L1共定位評分高相關 。

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PD-1/PD-L1共定位評分與接受免疫治療患者的療效、臨床獲益、長期臨床獲益（＞12月）、更長的OS和PFS相關
既往有研究發現 ， 與化療相比 ， PD-1/PD-L1抑制劑作為二線及以上治療對于NSCLC患者具有更好的療效[8] 。 那么 ， 對于PD-1/PD-L1抑制劑一線或者二線及以上治療 ， PD-1/PD-L1共定位評分表現又是怎樣呢？
在本研究中 ， 69名患者（44.8%）接受PD-1/PD-L1抑制劑一線治療 ， 另外85名患者（55.2%）接受PD-1/PD-L1抑制劑二線及以上治療 。 有意思的是 ，在接受二線及以上治療的患者中 ， 共定位評分與持久臨床獲益相關（p=0.0147） ， 在接受一線治療的患者中卻沒有發現相關性 。 這是一個極具價值的發現 ， 當然還需要擴大樣本量來排除誤差 。