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FDA再發警告信 | 細胞療法如何符合cGTP？生產質量問題不容忽視

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24日 ， InvitrxTherapeutics公司宣布收到了FDA就其細胞療法生產工廠質量問題發出的警告信 ， 該警告信列出了多條生產質量問題 ， 其內容對國內細胞療法行業也存在借鑒意義 。
Invitrx于2003年創立 ， 是一家生產臍帶血衍生細胞產品和外泌體產品的細胞療法公司 。 該公司主要利用成人干細胞技術治療患有燒傷、糖尿病潰瘍、眼表疾病和其他眼科疾病的患者 。
檢查最初開始于3月份 ， 檢查結束后FDA調查員發布了一份檢查觀察結果清單（FDA-483表格） ， 而在進一步審查2022年3月檢查期間收集的信息后 ， 還發現了其他重大偏差 ， 因此對該工廠發出了警告信 。
此次FDA針對的主要是人臍帶衍生細胞產品InvitraUC-MSC?和外泌體產品InvitraEX?和InvitraEV-OP? 。
根據FDA的規定 ， 細胞、組織或基于細胞、組織的產品（HCT/Ps）被分為需要和不需要上市審批兩種類型:僅受公共健康服務法案（PHSAct）361規定的HCT/Ps產品不需要上市前審批,但需上市前在FDA注冊,并證明該產品不會導致傳染病傳播；符合PHSAct351規定范圍的產品必須按照研究型新藥申報IND,并需上市前審批 。
而該公司屬于PHSAct351規定范圍的幾款產品 ， 卻并沒有獲得任何BLA批準 ， 也不存在任何有效的IND ， 此舉顯然違反了食品藥品和化妝品法案（FD&CAct）和公共健康服務（PHS）法案 。
FDA再發警告信 | 細胞療法如何符合cGTP？生產質量問題不容忽視
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FDA在警告信中指出了10條主要問題 ， 包括：
1.負責人未能根據供體篩選和供體測試的結果確定和記錄細胞或組織供體的資格
2.未能建立并遵循旨在防止無菌藥品受到微生物污染的適當書面程序 ， 包括對所有無菌和滅菌過程的驗證
3.未能滿足無菌檢測的一般生物制品標準
4.未能建立書面的生產和過程控制程序以確保藥品具有其聲稱或陳述的特性、強度、質量和純度
5.未能建立實驗室控制以確保組件、藥品容器、封閉件、加工中材料、標簽和藥品符合適當的標準身份、強度、質量和純度 ， 包括科學合理和適當的規范、標準、抽樣計劃和測試程序
6.直到該批次被抽樣、測試或檢查前 ， 未能及時停止使用每批成分、藥品容器和密封件并供質量控制部門使用
7.未能建立和遵循旨在評估藥品穩定性特征的書面測試程序 ， 并未能使用此類穩定性測試的結果來確定適當的儲存條件和有效期
【FDA再發警告信 | 細胞療法如何符合cGTP？生產質量問題不容忽視】8.未能遵循描述處理有關藥品的所有書面和口頭投訴的書面程序
9.未能為生產的每批藥品準備批生產和控制記錄 ， 其中包括與每批生產和控制相關的完整信息
10.用于制造、加工、包裝或存放藥品的設備設計不當 ， 無法促進其預期用途的操作
簡單而言 ， 警告信主要指出該公司的幾大問題：捐贈者臨床實踐中篩查不足；該工廠生產工藝、無菌工藝和滅菌工藝未經驗證；無菌操作存在混淆與交叉污染；產品質量存在缺陷的風險等 。
Invitrx已被要求與FDA召開會議討論自3月檢查以來所采取的措施 ， 會議預定在12月中旬舉行 。
細胞療法的cGTP展望
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為了更好地進行監管 ， FDA發布了用于全面管理HCT/P生產過程的指導規范 ， 即cGTP(currentGoodTissueProducts) ， 現行良好組織操作規范 。
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DOI:10.1016/B978-0-12-397164-7.00087-2
其中無菌問題是非常重要的一環 。
因為細胞療法需靜脈注射 ， 且不能最終除菌 ， 所以在生產過程中需要進行的完整細胞處理必須在無菌條件下進行 ， 以防止產品之間的交叉污染以及生產環境中的培養污染 。 任何輕微的工藝更改或人為錯誤都可能危及整個批次 。