《科學·轉化醫學》：癌細胞“斷糖”，免疫治療更強！( 二 ) _健康小知識

為了進一步明確腫瘤微環境中唾液酸聚糖降解對腫瘤浸潤性免疫細胞的影響，研究人員對CDX腫瘤組織中的腫瘤浸潤性免疫細胞進行了單細胞RNA測序分析。分析結果表明， E-301聯合免疫檢查點抑制劑干預后， TAMs中M1的比例增加，而M2的比例呈下降趨勢。
研究人員又對CDX腫瘤組織進行了流式細胞術分析，發現E-301干預后表達CD80的M1型TAMs比例升高，而表達CD206的M2型TAMs比例減少；此外， E-301干預還可導致CD8+T細胞的激活標志物CD25與功能標志物顆粒酶B的表達水平的升高。通過體外的腫瘤細胞與巨噬細胞的共培養模型，研究人員也證實腫瘤微環境中唾液酸聚糖的降解可促進TAMs發生M1極化、增強CD8+T細胞的功能。

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E-301、E-301失活體及曲妥珠單抗干預下TAMs中M1、M2及M1/M2比率的改變情況
為了探究唾液酸聚糖的降解是如何導致TAMs發生M1極化的，研究人員將注意力轉移到了TAMs表面的唾液酸聚糖受體Siglec分子上。
結合之前的單細胞測序數據，研究人員發現在Siglec家族中， Siglec-E在TAMs中的表達占主導地位；CDX小鼠TAMs表面Siglec-E的缺失可抑制腫瘤的生長，并促進M1型TAMs數目的增加及CD8+T細胞中CD25的表達，同時還可削弱E-301對腫瘤的抑制作用以及對M1及CD8+T細胞的促進作用。
這些現象說明，腫瘤微環境中的唾液酸聚糖是依賴于TAMs表面的Siglec-E發揮作用的。最后，研究人員證實腫瘤細胞中唾液酸聚糖合成限速酶GNE的敲除，可降解腫瘤微環境中唾液酸聚糖的E-301的干預以及TAMs表面唾液酸聚糖配體Siglec-E的敲除，均可增強PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯合治療療效。
E-301或E-301失活體聯合PD-1單抗或CTLA-4單抗干預后B16D5-HER2小鼠的生存情況
總的來說，腫瘤微環境中大量存在的唾液酸聚糖可與TAMs表面的Siglec-E結合，促進其發生M2極化，靶向唾液酸聚糖-Siglec軸就可以解除這種免疫抑制性微環境，促使TAMs發生M1極化，增強CD8+T細胞功能，并增敏免疫檢查點抑制劑。同時，體內試驗的結果也證實腫瘤微環境中唾液酸聚糖的降解可進一步增強PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯合治療效果。
這項研究為腫瘤微環境中高唾液酸水平介導的免疫抑制提供了機制證據，證明了唾液酸聚糖降解作為潛在腫瘤治療方法的有效性和可行性，并強調了其與經典免疫檢查點抑制劑聯合使用的潛力。

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責任編輯丨譚碩