《科學·轉化醫學》：癌細胞“斷糖”，免疫治療更強！ _健康小知識

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在當前的腫瘤免疫治療中，納武利尤單抗、帕博利珠單抗等免疫檢查點抑制劑取得了不錯的治療效果，然而治療耐藥使多數患者不能實現長期生存[1] 。免疫治療通過激活機體免疫系統對抗腫瘤的同時，腫瘤自身也會通過功能及代謝重編程導致治療抵抗的發生[2] 。
免疫檢查點抑制劑主要依靠腫瘤細胞自身PD-L1的表達，及具有腫瘤識別和殺傷作用的CD8+T細胞的浸潤發揮抗腫瘤作用，腫瘤內CD8+T細胞的浸潤程度與免疫檢查點抑制劑的治療緩解率呈正相關[3] 。
【《科學·轉化醫學》：癌細胞“斷糖”，免疫治療更強！】如何提高腫瘤微環境中CD8+T細胞的浸潤程度，解除免疫抑制性腫瘤微環境，使“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”以增強抗腫瘤免疫，是當前研究的重要方向。
近日，由瑞士巴塞爾大學附屬醫院生物醫學中心的HeinzL?ubli教授及MichalA.Stanczak教授帶領的研究團隊在ScienceTranslationalMedicine期刊發表重要研究成果[4] 。

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該研究發現，唾液酸聚糖在腫瘤微環境中豐度較高，靶向腫瘤微環境中的唾液酸聚糖及其配體可促進TAMs發生M1極化，增強CD8+T細胞功能，并可增強PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯合治療效果，因此降低腫瘤微環境中的唾液酸聚糖水平是一種重塑巨噬細胞表型、增強適應性抗腫瘤免疫反應的有效方法。
腫瘤微環境中唾液酸聚糖分子豐度較高，呈高唾液酸化水平，其可與腫瘤浸潤免疫細胞上的唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素（Siglec）結合，從而形成免疫抑制性的腫瘤微環境，損傷抗腫瘤免疫[5] 。
免疫系統中Siglec家族含有多種Siglec分子，均呈現不同的表達譜。研究發現腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）表達CD33相關的抑制性Siglec分子，人源性的Siglec-7、Siglec-9及鼠源性的Siglec-E均可促進M2極化進而導致腫瘤進展；此外， Siglec-7、Siglec-9還可抑制NK細胞及腫瘤浸潤性T細胞的腫瘤殺傷作用[6] 。
研究表明，靶向唾液酸聚糖-Siglec軸可活化固有免疫及適應性免疫[6] 。然而，靶向該調控軸的具體機制仍不明確，具體的干預手段亦需要進一步探索。
首先，研究人員通過TCGA數據庫及臨床樣本發現，腫瘤微環境中較高的唾液酸聚糖水平往往伴隨著較短的生存時間，同時還與免疫抑制性腫瘤微環境的形成，以及T細胞功能失調相關。為了進一步驗證上述結果，研究人員通過基因編輯，對結腸癌細胞系MC-38中唾液酸聚糖合成限速酶GNE進行了基因敲除。
通過GNE敲除的MC-38細胞系的CDX模型，研究人員發現，低唾液酸水平可顯著抑制腫瘤生長，甚至可使腫瘤消退；同時，低唾液酸水平還可使CD8+T細胞中IFN-γ及TNF的表達量上升。聯合免疫檢查點抑制劑干預后， GNE敲除對腫瘤生長的抑制作用，以及對CD8+T細胞功能的促進可進一步增強。

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腫瘤微環境中唾液酸聚糖的表達水平與生存及關鍵免疫細胞的相關性
接下來研究人員成功構建了唾液酸酶-曲妥珠單抗融合蛋白E-301 ，以實現對HER2陽性腫瘤微環境中唾液酸聚糖的降解。為了檢測E-301的治療效果，研究人員構建了HER2陽性的EMT6乳腺癌細胞系及B16D5黑色素瘤細胞系的CDX模型。研究人員發現， E-301干預可顯著抑制CDX腫瘤的生長，顯著延長CDX小鼠的生存時間，并未導致毒性反應的發生。
與此同時， CD8+T細胞的去除可抵消E-301對腫瘤生長的抑制作用，這就表明E-301可通過激活適應性免疫抑制腫瘤的生長。此外，研究人員還發現E-301的唾液酸聚糖降解作用發生在包括TAMs在內的幾乎所有的免疫細胞中，主要降解N端唾液酸化的聚糖分子。