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激活劑|葡萄糖激酶激活劑堅實循證從何而來？DAWN研究牽頭PI楊文英教授親身講述

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作為機體細胞內葡萄糖代謝的第一個關鍵酶 ， 葡萄糖激酶（GK）是機體葡萄糖調控的第一步 ， 其功能（mRNA表達和活性）受損會影響血糖穩態平衡的維持 。 有多項研究證實 ， T2DM患者普遍存在GK損傷 ， 這導致患者血糖失穩態 ， 臨床表現為血糖高、波動大、低血糖頻發 。 葡萄糖激酶激活劑（GKA）可以修復GK的功能 ， 重塑血糖穩態的自主調節 ， 從而恢復機體血糖穩態的平衡 。 目前全球范圍內對GKA的研發如火如荼 ， 已有20多種GKA藥物進入臨床研究階段 ， 其中多格列艾?。╠orzagliatin）在全球率先進入Ⅲ期臨床 ， 目前已提交新藥上市申請（NDA） ， 有望成為全球首個上市的GKA類藥物 。 多格列艾汀提交NDA主要依據單藥研究SEED及聯用研究DAWN 。 作為DAWN研究的牽頭PI ， 中日友好醫院楊文英教授于近日受邀講述這項研究開展的初衷、方法和設計以及獲得的初步研究結果 ， 并就研究過程中如何嚴把質量關和研究的重要臨床意義進行了分享 。

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DAWN研究：設計初衷和特點
經過前期Ⅱ期臨床研究的劑量篩選 ， 多格列艾汀進入Ⅲ期臨床研究階段 。 一般來說 ， 口服降糖藥的Ⅲ期臨床研究需要做兩項試驗 ， 一是觀察單藥治療效果 ， 另一個是聯合用藥效果 。 在聯合用藥方面 ， 目前全球指南均推薦糖尿病治療藥物首選二甲雙胍 ， 這是聯合用藥試驗中選擇與二甲雙胍聯用的原因 ， 也是目前所有新藥開發做的第一個聯合用藥適應證 。 在多格列艾汀的兩項Ⅲ期臨床研究中 ， 我牽頭的是聯合二甲雙胍的研究 。 這是一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照研究 ， 入組766例二甲雙胍單藥治療失敗的2型糖尿?。═2DM）患者 ， 以1:1比例隨機分組 ， 在二甲雙胍治療基礎上加用多格列艾汀或安慰劑治療 ， 主要觀察Ⅱ期臨床研究中篩選的多格列艾汀75 mg bid這一劑量聯合二甲雙胍治療的有效性和安全性 。

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圖. DAWN研究設計
DAWN研究揭示：多格列艾汀聯合二甲雙胍降糖療效顯著
目前 ， DAWN研究已經揭盲進入統計撰文投稿階段 。 結果發現 ， 經過24周治療 ， 多格列艾汀+二甲雙胍組的HbA1c較基線下降1.02% ， 與安慰劑+二甲雙胍組之間有非常顯著的統計學差異 。 比較既往上市的口服降糖藥 ， 如SGLT2抑制劑在聯合二甲雙胍的研究中減去安慰劑效應后的HbA1c降幅大約在0.6%~0.8% ， 而DAWN研究中多格列艾汀組減去安慰劑效應后的HbA1c降幅也處于這一范圍 。 所以 ， 在766例T2DM患者中 ， 經過半年的頭對頭研究 ， 多格列艾汀降低HbA1c的效應應該和SGLT2抑制劑相似 。
【激活劑|葡萄糖激酶激活劑堅實循證從何而來？DAWN研究牽頭PI楊文英教授親身講述】尤其可圈可點的是 ， 多格列艾汀對餐后血糖的控制非常好 。 在充分二甲雙胍治療（1500 mg qd）的基礎上加用多格列艾汀 ， 相比基線能夠進一步顯著降低餐后血糖達5.45 mmol/L 。 從作用機制來說 ， 餐后血糖下降與肝糖原的合成、儲備以及早相胰島素分泌改善密切相關 。 多格列艾汀作為一種GKA能夠激活肝臟中的GK ， 促進肝糖原的合成與儲存 ， 進而大幅降低餐后血糖水平 。 二甲雙胍以降低空腹血糖為主 ， 在其充分應用的基礎上 ， 餐后血糖能夠顯著下降 ， 體現了多格列艾汀能夠激活GK ， 進而發揮降低餐后血糖作用 。
嚴格遵循標準 ， 保證DAWN研究高質量完成
這項研究是我歷年牽頭的臨床研究中執行難度最大的一個 。 研究初期需要在短時間內招募766例隨機入組患者 ， 再加上篩選失敗者 ， 總共篩選了上千余例患者 。 而且 ， 研究參與中心很多 ， 大家必須嚴格遵守藥品臨床試驗管理規范（GCP） ， 并了解多格列艾汀的臨床價值 。 我們分區域召開了10多場研究者會 ， 每場會議都會聚焦兩個重要問題：第一 ， 如何理解GKA及多格列艾汀的作用？怎樣讓醫生理解從而使患者能夠簽署知情同意書參與這項研究？第二 ， 因為研究入組人群數量、參與研究中心很多 ， 我們委托了兩個CRO公司來管理入組中心的質控 。 在研究開展過程中 ， 所有研究中心的PI和CRO公司反復宣講臨床研究的規則以及如何保證研究質量 。 尤其研究后期新冠疫情的發生影響了患者隨診 ， 所有研究中心及CRO公司共同盡最大努力對患者進行隨訪 ， 使失訪率大幅降低 ， 在研究進行1年開放治療期結束時 ， 患者依從性仍非常高 。 所以 ， 這項研究的順利開展和高質量完成有賴于多次開會的督促、研究者們對多格列艾汀的了解及其應用的期待以及所有參與研究人員對GCP執行的規范 。