1. 首頁 > 生活雜燴 > 健康養生 > >

激活劑|葡萄糖激酶激活劑堅實循證從何而來？DAWN研究牽頭PI楊文英教授親身講述( 二 )

治療患者消息資訊糖尿病血糖安全軌跡產品研究降低葡萄糖聲音價值保障二甲雙胍比賽機會激酶指揮中心賽事優惠選手循證參賽版本穩態激活劑楊文英IRim道孚縣


糖尿病治療仍存在未滿足需求 ， 研發GKA類藥物意義重大
早年間Defronzo教授提出了糖尿病病理生理機制的“八重奏”理論 ， 但實際上糖尿病的發生遠不止8大原因 。 雖然目前糖尿病治療藥物種類很多 ， 現有降糖藥單藥或聯合治療仍無法將所有糖尿病患者病情控制在合理水平 ， 臨床中還存在很多未被滿足的治療需求 。 因此 ， 在糖尿病治療領域繼續研發新藥仍有很大價值 。
GK在細胞糖穩態過程中發揮非常重要的作用 。 隨著血液葡萄糖濃度升高 ， 葡萄糖通過轉運蛋白轉運至細胞內 。 在表達GK的組織 ， GK會感知葡萄糖濃度升高并激活將葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸（G-6P）進入糖代謝 ， 在線粒體產生ATP為細胞供能 ， 更重要的是能夠維持細胞功能 。 比如 ， β細胞只有獲得足夠ATP ， 才能使膜上ATP敏感的KATP通道關閉 ， 外流的K+減少 ， 細胞膜去極化 ， 進而電壓門控的Ca2+通道開放 ， Ca2+內流以后 ， Ca2+作為促進胰島素釋放的信使物質才能使胰島素釋放到細胞外 。 研究發現 ， T2DM患者β細胞中GK表達大幅下降30%~40% ， 結合上述機制 ， 這也解釋了為何T2DM早期表現為早相胰島素分泌障礙或減弱 ， 進而影響餐后血糖控制 。 另外 ， 90%以上的GK在肝臟表達 ， 當餐后或者血糖濃度升高如超過10 mmol/L時 ， GK在肝內的活性開始啟動 ， 促進肝糖原合成、抑制其分解 ， 進而使血糖濃度下降 ， 維持葡萄糖穩態 。
鑒于GK在人體糖穩態調節中的重要作用 ， 針對這一靶點研發糖尿病治療藥物非常有意義 ， GKA相關研究也已開展半個多世紀 ， 其間很多藥物因為安全性和療效不符合要求而未能上市 。 但是 ， 這并不代表這類藥物沒有研發價值 。 多格列艾汀的研究數據表明其不僅療效明確 ， 能夠達到GK激活以后的糖調節作用 ， 且在單藥與聯合二甲雙胍的兩項Ⅲ期臨床研究中均發現有良好的安全性 ， 達到藥物上市要求 。 雖然多格列艾汀的化合物專利源自羅氏 ， 但在羅氏僅處于分子化合物篩選階段 ， 當時由陳力博士帶到中國繼續對這個化合物進行研發 ， 并進入之后的動物實驗以及Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期臨床研究 。 所以 ， 從某種意義上來說 ， 這個新藥的研發屬于中國 。 另一件令人鼓舞的事情是 ， 美國Franz Matschinsky教授因在GK研究中的貢獻而在2020年獲得號稱“內分泌領域的諾貝爾獎”的Rolf Luft獎 ， 這也肯定了多格列艾汀研發的價值 。
GKA全球首創新藥多格列艾汀更適合中國糖尿病患者應用
既往調查發現 ， 在中國新診斷T2DM患者中 ， 單純餐后血糖增高者占50%左右 ， 空腹與餐后血糖均高者達80% 。 因此 ， 多年來我們一直致力于針對早期或短病程糖尿病患者如何從餐后血糖角度著手控制HbA1c水平 。 另外 ， 中國人飲食結構中 ， 碳水化合物比例仍很高 ， 而碳水化合物直接分解會升高血糖 。 GK作為機體葡萄糖調控第一步 ， 可敏銳地識別機體血糖的變化 ， 并轉化為各核心調糖靶器官的各司其職 ， 起到“葡萄糖傳感器”的作用 ， 在葡萄糖進入細胞或血糖升高以后能夠被激活 ， 從而維持葡萄糖穩態 。 所以 ， 無論是以餐后血糖升高為主 ， 還是同時合并空腹血糖增高 ， GKA都是非常適合中國糖尿病人群使用的一類降糖藥 。 多格列艾汀在降糖的同時不增加體重 ， 無胃腸道反應 ， 且不增加低血糖 。 因此 ， 它能夠使糖尿病患者血糖優質達標 ， 同時提高治療的依從性 。