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免疫|JITC：弓形蟲會成為免疫治療的新助力嗎？

治療研究人員小鼠細胞腫瘤效果免疫療法細胞因子檢查點改造弓形蟲荷瘤

免疫檢查點療法是近年來癌癥治療領域備受矚目的“明星” ， 但很多患者無法從中獲益一直是該領域內科學家們想要努力攻克的新課題 。
腫瘤免疫原性低 ， 免疫細胞浸潤少 ， 也就是所謂的“冷”腫瘤 ， 這是患者無法響應免疫檢查點療法的重要原因之一 。 為了給“冷”腫瘤“加熱” ， 加強對治療的響應 ， 科學家們嘗試了很多方法 ， 包括放、化療和靶向療法 ， 甚至大膽地啟用了改造過的病原體 。
近日 ， 來自寧波大學、山西農業大學和英國諾丁漢大學的研究人員聯合在《癌癥免疫治療雜志》發表了重要研究成果[1] 。 他們發現 ，改造后的減毒弓形蟲能夠增加瘤內免疫細胞浸潤 ， 誘導持久的全身性抗腫瘤免疫反應 ， 并且協同抗PD-L1療法能夠產生更好的療效 。

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該研究揭示了減毒弓形蟲改善腫瘤微環境的機制 ， 為改善免疫檢查點療法對“冷”腫瘤的療效提供了新思路[1] 。
提起弓形蟲 ， 人們往往會想到 ， 它們多寄生在貓的體內 ， 如果孕婦感染了弓形蟲 ， 會造成流產和胎兒畸形 ， 這與腫瘤治療 ， 看起來好像沒什么聯系 。 然而 ， 免疫系統會對入侵人體內的弓形蟲有所響應 ， 意圖通過激活的免疫細胞 ， 或者是各種細胞因子來消滅寄生蟲 ， 這與激活免疫系統對癌細胞發動攻擊似乎異曲同工 。
既然都是免疫系統“抵御外敵”的過程 ， 那么 ， 是否可以利用這一共同點 ， 來增強抗腫瘤的效果？所以科研人員開始嘗試 ， 將弓形蟲運用到腫瘤治療中 。
已經有研究證實 ， 使用改造后的減毒和營養缺陷型弓形蟲治療胰腺癌和宮頸癌荷瘤小鼠 ， 能誘發小鼠的抗腫瘤免疫反應 ， 促進腫瘤消退 ， 延長生存期[2-3] 。 如果改造后的弓形蟲能誘導免疫應答 ， 那么將其與免疫檢查點療法聯合使用 ， 是否能促進“冷”腫瘤對免疫檢查點療法的響應？
針對這些問題 ， 科學家們首先從改造弓形蟲入手 ， 得到了弓形蟲突變株ΔGRA17 ， 這種突變株可降低弓形蟲在體外的增殖能力 ， 并部分減弱其在小鼠體內的毒性 。 在小鼠黑色素瘤模型中 ，ΔGRA17瘤內注射可以顯著抑制腫瘤的生長 。 除了黑色素瘤 ， 在肺癌LLC和結腸癌MC38模型中 ， 也可以觀察到同樣的現象 。

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ΔGRA17瘤內注射后 ， 小鼠黑色素瘤生長受到抑制
研究人員進一步分析了浸潤B16-F10黑色素瘤內的免疫細胞 。ΔGRA17治療后的腫瘤內 ， 涉及先天免疫和適應性免疫的浸潤免疫細胞比例顯著增多 ， 腫瘤浸潤免疫細胞的殺傷性和增殖能力也有所改善 。 在肺癌LLC腫瘤和結腸癌MC38腫瘤模型中 ， ΔGRA17治療后 ， 也能觀察到免疫細胞浸潤增多的現象 。 總而言之 ，免疫細胞變多了 ， 也變強了 。
ΔGRA17能改善瘤內的免疫細胞浸潤和功能 ， 那么 ， 是不是也能激活全身性的抗腫瘤免疫應答呢？研究人員使用雙側 B16-F10黑色素瘤模型 ， 對一側腫瘤瘤內注射ΔGRA17 ，注射側腫瘤和遠端未注射側腫瘤相較于對照組的雙側腫瘤 ， 生長速度減緩 ， 體積顯著減小 ， 小鼠的生存時間延長 。

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突變株弓形蟲ΔGRA17瘤內給藥 ， 抑制了遠端腫瘤生長
ΔGRA17注射和未注射的雙側腫瘤內 ， 免疫細胞浸潤都有了顯著增加 ， 不僅如此 ， 細胞毒性T細胞活化 ， 免疫抑制性的Treg細胞和耗竭的免疫細胞比例減少 ， 這就進一步確認了注射突變株弓形蟲ΔGRA17后 ，除了注射側腫瘤 ， 還誘導了全身性的抗腫瘤免疫反應 ， 從而達到了殺傷遠端未注射腫瘤的效果 。